[發明專利]胡黃連素二聚體類似物衍生物在制備防治帕金森病的藥物中的應用

有效

• 申請號: 201910215730.6
• 申請日: 2019-03-21
• 公開（公告）號: CN111714476B
• 公開（公告）日: 2021-09-21
• 發明（設計）人: 蔣杰;李沙;王高芳;馮國帥;藕洋;高瑞濤;張志堅
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: A61K31/135
• 分類號: A61K31/135;A61K31/381;A61K31/167;A61P25/16;A23L33/105
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 劉瑜

本發明公開了胡黃連素二聚體類似物衍生物在制備防治帕金森病的藥物中的應用。該胡黃連素二聚體類似物衍生物的結構式如式I所示。本發明中發現胡黃連素二聚體類似物衍生物或其藥學上可接受的鹽在帕金森病體外細胞模型上，顯示出比母體化合物胡黃連素更優的藥效活性，且其可以明顯改善帕金森病模型小鼠的行為學，增加黑質致密部多巴胺能神經元數量，提高紋狀體內多巴胺和3,4?二羥基苯乙酸水平。因此，可將胡黃連素二聚體類似物衍生物或其藥學上可接受的鹽制成相關藥物，用于防治帕金森病。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種胡黃連素二聚體類似物衍生物在制備防治帕金森病的藥物中的應用，特別涉及一種胡黃連素二聚體類似物衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備防治帕金森病的藥物中的應用。

背景技術

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)又稱“震顫麻痹”，是一種常見的神經系統變性疾病，老年人多見，平均發病年齡為60歲左右，40歲以下起病的青年帕金森病較少見，我國65歲以上人群PD的患病率大約是1.7％。

帕金森病是臨床上難以治愈的疾病，對患者身心健康和社會經濟壓力都帶來很大的影響。帕金森病最主要的病理特征就是中腦黑質的多巴胺(dopamine,DA)能神經元的變性死亡，伴隨著α-突觸核蛋白(α-synuclein)為主要成分的路易小體的形成。中腦黑質致密部多巴胺能神經元的大量丟失，可導致紋狀體DA水平顯著減少而乙酰膽堿水平相對增多，打破兩者之間的平衡，從而出現PD的臨床癥狀。至今，PD的發病機制仍不十分明確，氧化應激、炎癥反應、遺傳因素、年齡老化等都可能涉及到PD的發生發展，其中從氧化應激與炎癥反應水平來探究PD的發病機制仍是目前的研究熱點。眾所周知，線粒體作為細胞的能量生產場所，為機體提供大量的ATP。當神經元細胞中的線粒體受到損傷之后，無法為神經元提供足夠多的能量而導致神經細胞的變性死亡。同時，線粒體呼吸鏈功能紊亂也會導致大量的活性氧(Reactive oxygen species,ROS)產生，爆發氧化應激。細胞內大量的ROS會使細胞產生大量的神經毒性物質，比如炎癥因子TNF-α、白介素、凋亡蛋白等，這些毒性物質都會促使神經元細胞變性死亡。在PD病人中，多巴胺能神經元內的α-突觸核蛋白水平顯著增高，α-突觸核蛋白是路易小體的重要組成部分。α-突觸核蛋白的異常聚集會促進神經元發生炎癥和氧化應激，而炎癥和氧化應激也會進一步地導致該蛋白的異常聚集，很難被細胞降解，使情況惡化。

目前治療帕金森病最主要的治療手段是藥物治療，臨床用藥主要有如下幾大類：多巴胺替代治療、多巴胺受體激動劑、抗膽堿能藥物、單胺氧化酶B抑制劑、兒茶酚-氧位-甲基轉移酶抑制劑等。多巴胺替代藥物，補充腦內多巴胺的不足，其代表藥物有左旋多巴。多巴胺受體激動劑，刺激突觸后膜的多巴胺受體發揮效用，其代表藥物有溴隱亭。單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑，抑制黑質紋狀體中的MAO-B，阻止多巴胺的降解，增加腦內多巴胺的濃度，其代表藥物有司來吉蘭。兒茶酚-氧位-甲基轉移酶抑制劑(COMTI)，抑制左旋多巴在外周的代謝，增加腦內多巴胺的含量，其代表藥物有恩他卡朋。抗膽堿能藥物，維持患者腦內多巴胺與乙酰膽堿的平衡，其代表藥物有苯海索。這些藥物主要通過改變腦內多巴胺、乙酰膽堿的水平來實現對帕金森病癥狀的改善，不直接針對腦內氧化應激與炎癥反應的狀況，難以治愈疾病，同時長期服用還會出現副作用。因此，研制治療帕金森病的特效藥一直是國內、國際大型制藥企業和科研機構關注的熱點。