[發(fā)明專利]鵝去氧膽酸衍生物的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910210103.3
• 申請日: 2019-03-19
• 公開（公告）號: CN111718388A
• 公開（公告）日: 2020-09-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 呂彬華;李成偉;郭超
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州澤璟生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 馬思敏;徐迅

本發(fā)明涉及鵝去氧膽酸衍生物的制備方法。具體地，本發(fā)明公開了式(Ⅵ)所示化合物3α?羥基?亞乙基?7?酮?5β?膽?24?烷酰胺經(jīng)一鍋法還原制備得到式(Ⅴ)所示化合物3α,7α?二羥基?6α?乙基?5β?膽烷酸，再經(jīng)成鹽結(jié)晶得到高純度奧貝膽酸鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽的方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及新型的鵝去氧膽酸鹽的制備和純化方法。

背景技術(shù)

法尼醇X受體(Farnesoid X Receptor，F(xiàn)XR)是核受體(Nuclear Receptor)家族的一員，它主要表達在肝臟、小腸等腸道系統(tǒng)之中，參與膽汁酸代謝與膽固醇代謝等環(huán)節(jié)。膽汁酸具有多種生理功能，在脂肪的吸收、轉(zhuǎn)運、分配及膽固醇的動態(tài)平衡等過程中發(fā)揮重要作用。法尼醇X受體作為鵝去氧膽酸等膽汁酸的受體，通過調(diào)控參與膽汁酸代謝的基因表達來維持膽汁酸在體內(nèi)的平衡。另外，法尼醇X受體在體內(nèi)葡萄糖的動態(tài)平衡和胰島素抵抗等方面也發(fā)揮著重要功能。因此，法尼醇X受體激動劑有望開發(fā)成治療非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝病、膽結(jié)石、原發(fā)性膽汁性肝硬化、肝硬化、肝纖維化、糖尿病、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、肥胖、高甘油三酯血癥等的藥物。其中，化合物奧貝膽酸(Obeticholicacid)是選擇性的法尼醇X受體激動劑，化學名為3α,7α-二羥基-6α-乙基-5β-膽-24-酸(3α,7α-dihydroxy-6α-ethyl-5β-cholan-24-oic acid)，具有治療原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)以及非酒精性脂肪肝相關(guān)疾病中的用途。目前奧貝膽酸用于原發(fā)性膽汁性肝硬化的適應(yīng)癥已被批準上市，在NASH領(lǐng)域處于III期臨床研究中。

專利WO02072598中公開了以3α-二羥基-7-酮基-5β-膽-24-酸為起始原料，經(jīng)6位烷基化等步驟合成鵝去氧膽酸衍生物的方法，但是該專利中的合成方法存在很多不足，如所有中間體和產(chǎn)品需要色譜柱純化、反應(yīng)總收率極低(只有3.5％)、反應(yīng)步驟使用了致癌試劑等。

另外，專利WO2006122977公開了以3α-二羥基-7-酮基-5β-膽-24-酸為起始原料，經(jīng)Aldol縮合等步驟合成得到奧貝膽酸的方法，但是，該合成方法中存在中間體不易分離、反應(yīng)步驟長、構(gòu)型轉(zhuǎn)化步驟收率低，以及終產(chǎn)品雜質(zhì)不易除去等缺點。

因此，本領(lǐng)域仍需要開發(fā)合成鵝去氧膽酸鹽的更佳方法。

發(fā)明內(nèi)容

在本發(fā)明的第一方面中，提供了一種式(A)所示化合物的合成方法：

其中，n為1或2，M為NH₄⁺、堿金屬離子、堿土金屬離子或過渡金屬離子；

所述的方法包括下述步驟：

(a)在惰性溶劑中，式(Ⅵ)化合物通過“一鍋法”進行催化氫化，并用金屬氫化物還原劑還原

得到式(Ⅴ)化合物；

(b)用式(Ⅴ)化合物在溶劑中成鹽結(jié)晶，得到式(A)化合物；

其中R¹和R²分別選自氫、羥基、甲基、乙基、甲氧基，或R¹和R²與其相連的N原子共同構(gòu)成取代或未取代的5-7元雜環(huán)，其中，所述的雜環(huán)中包括1-3個選自下組的雜原子：N、O或S。在另一優(yōu)選例中，所述的R¹和R²共同形成選自下組的結(jié)構(gòu)：-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂OCH₂CH₂-。