[發(fā)明專利]鵝去氧膽酸衍生物的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201910210103.3
• 申請日: 2019-03-19
• 公開（公告）號: CN111718388A
• 公開（公告）日: 2020-09-29
• 發(fā)明（設計）人: 呂彬華;李成偉;郭超
• 申請（專利權）人: 蘇州澤璟生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬思敏;徐迅

1.一種制備具有通式(A)所示化合物的方法：

其中，n為1或2，M為NH₄⁺、堿金屬離子、堿土金屬離子或過渡金屬離子；

所述的方法包括下述步驟：

(a)在惰性溶劑中，式(Ⅵ)化合物通過“一鍋法”進行催化氫化，并用金屬氫化物還原劑還原

得到式(Ⅴ)化合物；

(b)用式(Ⅴ)化合物在溶劑中成鹽結晶，得到式(A)化合物；

其中R¹和R²分別選自氫、羥基、甲基、乙基、甲氧基，或R¹和R²與其相連的N原子共同構成取代或未取代的5-7元雜環(huán)，其中，所述的雜環(huán)中包括1-3個選自下組的雜原子：N、O或S。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，式(A)所示的化合物選自：

3.如權利要求1中所述的方法，其特征在于，所述的步驟(a)中，所述的惰性溶劑選自下組：C1-C4的醇、水，或其組合。

4.如權利要求1中所述的方法，其特征在于，所述的步驟(a)中，所述的醇選自下組：甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇，或其組合。

5.如權利要求1中所述的方法，其特征在于，所述的步驟(a)中，所述的惰性溶劑選自下組：無水甲醇，或甲醇：水(v/v)＝1：100～100：1的混合溶劑，優(yōu)選為甲醇：水(v/v)＝0.5：1～5：1。

6.如權利要求1中所述的方法，其特征在于，所述的方法還包括：通過以下方法制備式(Ⅵ)化合物：

a)用式(Ⅶ)化合物與或其鹽酸鹽進行縮合，得到式(Ⅵ)化合物；

或

b)在路易酸存在下，式(Ⅷ)化合物與乙醛進行Aldol縮合，得到式(Ⅵ)化合物；

其中，各基團的定義如權利要求1中所述。

7.如權利要求6中所述的方法，其特征在于，所述的步驟a)中的縮合劑選自下組：N,N'-羰基二咪唑(CDI)、EDCl、DIC、DCC、HATU、HBTU、TBTU和PyBOP；優(yōu)選HATU、HBTU和PyBOP；特別優(yōu)選PyBOP。

8.如權利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法還包括步驟：通過以下方法制備所述的式(Ⅷ)化合物：

c)用式(Ⅸ)化合物和化合物或其鹽酸鹽進行縮合反應

得到式(Ⅹ)化合物；

d)在堿存在下，用式(Ⅹ)化合物和三甲基氯硅烷反應，得到式(Ⅷ)化合物；

其中，各基團的定義如權利要求1中所述。

9.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的成鹽結晶包括：

(b1)將步驟(a)得到的3α,7α-二羥基-6α-乙基-5β-膽-24-酸和純水混合，加入氫氧化鈉水溶液，攪拌至基本溶清，得到澄清溶液；

(b2)向所述的澄清溶液中緩緩滴加含Mg²⁺或Ca²⁺的水溶液，繼續(xù)攪拌直至產生沉淀；

(b3)對所述的沉淀進行過濾，洗滌，真空干燥，得到式(A)化合物。

10.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的成鹽結晶包括：

(b4)將步驟(a)得到的3α,7α-二羥基-6α-乙基-5β-膽-24-酸溶于甲醇中，緩慢滴入氫氧化鈉甲醇溶液，攪拌至基本溶清，得到澄清溶液；

(b5)對所述的澄清溶液進行濃縮至干，然后加入丙酮濃縮帶干，得到固體殘留物；

(b6)向所述的殘留物中加入丙酮打漿，過濾并真空干燥，得到式(A)化合物。