[發(fā)明專利]一種3-（2-乙基-2;2-二甲基肼基）丙酸乙酯碘鹽原料藥制備技術(shù)的改進(jìn)方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910206951.7
• 申請日: 2019-03-08
• 公開（公告）號: CN109879773A
• 公開（公告）日: 2019-06-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 阿依別克·馬力克;衣偉男;周建
• 申請（專利權(quán)）人: 東力（南通）化工有限公司;阿依別克.馬力克
• 主分類號: C07C241/02
• 分類號: C07C241/02;C07C243/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一種3?(2?乙基?2，2?二甲基肼基)丙酸乙酯碘鹽原料藥制備技術(shù)的改進(jìn)方法，它是一種重要抗心律失常藥。本發(fā)明為了完成和克服1，1?二甲基肼和丙烯酸乙酯加成反應(yīng)的原料和中間體不穩(wěn)定性和反應(yīng)副產(chǎn)物多等缺點，加成反應(yīng)到烷基化反應(yīng)采用特殊處理雜質(zhì)和控制雜質(zhì)、鈍化雜質(zhì)等手段得到高純度的3?(2?乙基?2，2?二甲基肼基)丙酸乙酯碘鹽原料藥晶體，避免最終目標(biāo)化合物雜質(zhì)殘留種類多而工業(yè)生產(chǎn)中大孔樹脂純化步驟，控制和消除了所有的雜質(zhì)來源，實現(xiàn)了商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)、降低成本、設(shè)備簡單等優(yōu)點。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)和藥物研究領(lǐng)域，具體說是一種改進(jìn)的3-(2-乙基-2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯碘鹽原料藥的制備方法技術(shù)和純化技術(shù)。

背景技術(shù)

3-(2-乙基-2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯碘鹽是屬于一種抗心律失常、用于治療心臟節(jié)律紊亂的藥物。隨著對心臟電生理特性以及抗心律失常藥物作用機(jī)制的了解，使心律失常的藥物治療有了較大的進(jìn)展。

已知有多種制備3-(2-乙基-2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯碘鹽的方法，通常包括：1，1- 二甲基肼與丙烯酸乙酯反應(yīng)生成3-(2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯，進(jìn)一步用碘乙烷進(jìn)行烷基化生成相應(yīng)3-(2-乙基-2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯碘鹽原料藥。

獲得用于生產(chǎn)副反應(yīng)殘留少，高純度的3-(2-乙基-2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯碘鹽原料藥，關(guān)鍵要制備的3-(2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯中間體質(zhì)量直接影響原料藥的純度，在合成步驟中的第一步加成反應(yīng)中間體產(chǎn)物3-(2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯是一種高沸點水溶性稠狀液體，易氧化熱穩(wěn)定性差，因此加成反應(yīng)結(jié)束后中間體使用簡單地減壓蒸餾方式純化遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到純化目的，在粘稠的加成產(chǎn)物溶液里很難分離未反應(yīng)的1，1-二甲基肼和它的氧化和衍生物雜質(zhì)，它們?nèi)匀涣粼诘谝粋€目標(biāo)產(chǎn)物里面，所以蒸餾方法純化得到的中間體還含有多種肼類、有機(jī)和無機(jī)氨類，在第二步進(jìn)行烷基化操作時這些含氮雜質(zhì)也被烷基化形成仲、叔或季銨鹽類導(dǎo)致第二個目標(biāo)粗產(chǎn)物里雜質(zhì)含量增多以及雜質(zhì)種類復(fù)雜化，最終這些雜質(zhì)與得到的水溶性3-(2-乙基-2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯碘鹽的理化性質(zhì)基本類似，以上給烷基化所形成的水溶性雜質(zhì)鹽純化分離造成很大的難度，增加生產(chǎn)成本，更重要的是直接影響產(chǎn)率，最終原料藥產(chǎn)品中仍然包含這些水溶性雜質(zhì)。這種理化性質(zhì)類似的原料藥和副反應(yīng)所形成的雜質(zhì)在工業(yè)生產(chǎn)中的純化分離步驟避免不了大孔樹脂或其它更復(fù)雜的分離純化過程，因此獲得用于生產(chǎn)醫(yī)藥級3-(2-乙基-2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯碘鹽藥物原料，第一步獲得高純的3-(2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯中間體的方法也非常重要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明為了完成和克服上述缺點，在第一步加成反應(yīng)結(jié)束后的溶液冷卻過濾并加入一種相關(guān)雜質(zhì)鈍化劑和雜質(zhì)控制劑處理后進(jìn)行烷基化。發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)如果在加成反應(yīng)結(jié)束后的或蒸餾純化后冷卻通過特殊過濾處理的溶液里加入適當(dāng)?shù)囊环N雜質(zhì)控制劑后進(jìn)行第一步的加成反應(yīng)，加成反應(yīng)結(jié)束后由蒸餾純化后的溶液，通過冷卻并進(jìn)行精密過濾處理，可除掉加成反應(yīng)中所形成的副產(chǎn)物3-羥基-1，1-二甲基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甜菜堿水合物鹽五元環(huán)雜質(zhì)，在除掉該雜質(zhì)后的溶液里烷基化之前加入適當(dāng)?shù)南嚓P(guān)雜質(zhì)鈍化劑和少量雜質(zhì)控制劑混合后，用碘乙烷在二甲基甲酰胺溶劑中進(jìn)行烷基化，按常規(guī)方法冷卻結(jié)晶、離心分離、干燥得到高純度的原料藥3-(2-乙基-2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯碘鹽晶體，避免最終原料藥雜質(zhì)殘留種類多而工業(yè)生產(chǎn)中復(fù)雜的純化步驟，避免大孔樹脂或更復(fù)雜的分離純化過程。

本發(fā)明技術(shù)改進(jìn)后得到了高純度3-(2-乙基-2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯碘鹽原料藥，純化步驟簡單化，提高了產(chǎn)品穩(wěn)定性并降低了成本。所得到的這些應(yīng)該指出的是通過嚴(yán)格的實驗數(shù)據(jù)選定的改進(jìn)方法，本發(fā)明反應(yīng)體系里加入化合物的類型、原先物料的比例和反應(yīng)時間、控制溫度等方面著重考慮才能得到以上效果，控制和消除了《歐洲藥典》Ph.Eur.對3- (2-乙基-2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯碘鹽原料藥所限制的雜質(zhì)全部來源。本發(fā)明的方法能低成本制造高純度3-(2-乙基-2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯碘鹽原料藥方法，因此這是令人驚奇的發(fā)現(xiàn)。