[發明專利]一種治療慢性乙肝的疫苗及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201910206739.0
• 申請日: 2019-03-19
• 公開（公告）號: CN109876140A
• 公開（公告）日: 2019-06-14
• 發明（設計）人: 何勇剛;劉曉宇
• 申請（專利權）人: 何勇剛
• 主分類號: A61K39/12
• 分類號: A61K39/12;A61K39/39;A61P31/20;A61P35/00
• 代理公司: 北京馳納智財知識產權代理事務所(普通合伙) 11367
• 代理人: 陳常美

本發明涉及一種治療慢性乙肝的疫苗及其制備方法和應用，由乙肝病毒的抗原與含有分子佐劑的復合佐劑配制而成。本發明的治療慢性乙肝的疫苗不僅能夠誘導很強的抗體反應，還可以誘導很強的細胞免疫反應。本發明采用的復合佐劑的載體能夠非常有效的的把抗原傳遞到淋巴系統。分子佐劑能夠激活T細胞亞群，有效的提高抗體和細胞免疫反應的水平和持久性。免疫后所產生的針對乙肝病毒抗原的抗體能夠消除血液循環則病毒和抗原。本發明的治療慢性乙肝的疫苗能夠很快的降低甚至消除血液中病毒的抗原，消滅肝臟細胞中乙肝病毒，使病人不再攜帶乙肝病毒。

技術領域

本發明屬于生物和化學制藥技術領域，涉及一種治療慢性乙肝的疫苗及其制備方法和應用。

背景技術

乙型肝炎是由HBV乙型肝炎病毒(HBV)引起的慢性肝炎。據世界衛生組織的統計，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發性肝細胞癌。我國屬HBV感染高流行區，一般人群的HBsAg陽性率為9％。接種與未接種乙型肝炎疫苗群的HBsAg陽性率分別為4.51％和9.51％。我國約有1.2億的HBV攜帶者，占全球的三分之一。慢性乙肝(HBV)感染可以導致慢性肝炎、肝硬化、甚至肝癌。

HB感染的診斷可以通過檢測HBV抗原或抗體粗略評估病毒的水平.經常測的包括表面抗原(HBsAg)、表面抗體(抗HBsAg)、е抗原(HBeAg)、е抗體(抗HBeAg)和核心抗體(抗HBcAg)等五項指標。也可以通過檢測HBV DNA判斷病毒是否在復制。

乙肝疫苗接種是有效控制HBV傳播的必要手段，目前中國實行新生兒強制計劃免疫，一出生就接種乙肝疫苗。接種疫苗后有抗體應答者的保護效果一般至少可持續12年。

抗病毒治療是慢性乙肝的根本治療方法，常用藥物包括干擾素、拉米夫定，阿德福韋酯，替比夫定，恩替卡韋，替諾福韋酯等。但是，目前的治療方法不能夠從體內消除病毒，即不能治愈病人。

用疫苗治療慢性乙肝或乙肝病毒攜帶者具有成本低，有效性更好的可能。但是目前還沒有治療性的疫苗。主要的挑戰是，乙肝病毒攜帶者的血液中往往含有大量的乙肝病毒的抗原，導致對乙肝病毒抗原的耐受，從而不能夠對疫苗發生很好的免疫反應。患者對一般疫苗的免疫反應都很差。第二種原因是乙肝的病毒往往以cccDNA的方式存在于肝臟細胞內，治療性的疫苗需要誘導很強的細胞免疫才能夠有治療作用。一般認為僅僅誘導抗體反應的疫苗治療效果不好。

臨床期開發的疫苗包括合成多肽疫苗、高劑量的亞單位疫苗和抗原-抗體復合物。目前還沒有有效性的數據。

合成多肽疫苗能夠誘導抗體反應。但是臨床3期試驗證明沒有治療效果。

高劑量的亞單位疫苗的成份和預防性的乙肝疫苗一致，即有乙肝病毒的表面抗原(HBsAg)和氫氧化鋁配制而成。預防用的疫苗含有10-20微克的HBsA,臨床在研的治療性疫苗使用了60微克的HBsAg。由于使用了氫氧化鋁，該疫苗預計在體內只能夠誘導抗體反應，而不能夠誘導細胞免疫反應。目前沒有任何臨床數據證明其有效性。

抗原-抗體復合物是把HBsAg與HBsAg的特異性抗體自然的結合起來。抗體的Fc端能夠與免疫系統的抗原呈遞細胞的Fc受體結合，從而能促進和提高抗原的呈遞作用。理論上講有可能打破免疫耐受狀態，而誘導抗體反應。目前沒有關于該技術能夠誘導細胞免疫反應的數據。目前這個技術還沒有在臨床試驗中證明有效。

從理論上講，乙肝病毒的抗體能夠減少血液循環中的病毒抗原，但是抗體不能夠進入到感染的肝細胞內，無法清除細胞內的病毒。治療性乙肝疫苗在誘導抗體反應的同時，還需要誘導很強的細胞免疫。細胞免疫，通過產生干擾素能夠侵入到細胞內殺死潛藏在干細胞內的病毒，或者直接殺死感染乙肝病毒的干細胞。這樣才有可能治愈感染的病人。

能夠誘導細胞免疫的技術包括活病毒載體和核酸疫苗(DNA或者RNA)。這些技術的缺陷是一般不能誘導很好的抗體反應。目前還沒有任何這些技術的臨床有效性數據。