[發明專利]治療糖尿病的藥物特利列汀的制備方法

有效

• 申請號: 201910205266.2
• 申請日: 2019-03-18
• 公開（公告）號: CN109942571B
• 公開（公告）日: 2021-11-16
• 發明（設計）人: 閻德文;譚回;李海燕;劉雪婷;李明政;吳陽
• 申請（專利權）人: 深圳市第二人民醫院
• 主分類號: C07D417/14
• 分類號: C07D417/14
• 代理公司: 北京開陽星知識產權代理有限公司 11710
• 代理人: 姚金金

本發明屬于西藥合成領域，具體公開了一種治療糖尿病的藥物特利列汀的制備方法。所述制備方法通過在三氯乙酸和碳正離子捕獲劑存在條件下，脫除酰胺保護基，提高反應收率，避免了產物中雜質的殘留，獲得的產品純度更高，有利于工業化生產。

技術領域

本申請涉及一種治療糖尿病的藥物特利列汀的制備方法，屬于西藥合成領域。

背景技術

近年來糖尿病發病率逐年提高，糖尿病已成為繼心血管類疾病惡性腫瘤后又一嚴重威脅人類健康的非傳染性疾病。而糖尿病的II型發病率占90％，II型糖尿病的發病機制主要是因為人機體對胰島素的抗性和胰島素，細胞的功能缺陷所引發的。臨床上用于II型糖尿病治療藥主要有胰島素分泌促進劑，磺酰脲類、氯茴苯酸類、胰島素增敏劑類、胰島素及胰島素受體激動劑和二肽基肽酶-4 抑制劑。

特利列汀(teneligliptin)，化學名為3-[[(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5- 基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基]甲酰基]噻唑烷，是由日本三菱田邊(MitsubishiTanabe) 制藥株式會社研發的口服DPP-4抑制劑，臨床研究顯示，無論單用還是與其他降糖藥聯用，特利列汀均能高效高選擇性地抑制DPP-4的活性，對餐后及空腹血糖均能起到很好的調控作用，且低血糖發生率低，對體質無影響。特利列汀還能抑制餐后胰高血糖素的分泌，并且增強細胞的功能。該藥安全性耐受性良好，不良反應小，是非常有應用前景的II型糖尿病治療藥物。特利列汀化學結構式如下所示：

近年來對于特利列汀制備方法的研究并不很多，文獻報道了多種合成路線，其中最后一步都涉及中間體中吡咯環氮原子的脫保護過程，通常通過胺解等方式脫除保護基團。然而，胺解過程需要大量有機胺，且要多次調解體系pH值，反應收率低，雜質多，整個過程繁雜，不利于工業過程控制。

三氟乙酸和碳正離子捕獲劑是常用的脫保護體系，但三氟乙酸酸性強，體系殘留中難以除去。當采用三氟乙酸和碳正離子捕獲劑體系制備特利列汀時，中間體化合物發生較多副反應，特別是噻唑基團的脫除等，導致收率低，雜質多，且三氟乙酸對設備腐蝕嚴重，不適合工業化生產。

為解決上述技術問題，本申請通過在三氯乙酸和碳正離子捕獲劑存在的脫保護條件下，避免了胺解過程中大量使用的有機胺，且反應操作簡單，收率高，純度更高，易于工業化大規模生產。

發明內容

本發明要解決的技術問題是針對現有技術中，特利列汀中間體脫保護過程中使用大量有機胺，導致反應收率低，雜質多，后處理較為繁瑣等問題。

為了解決上述技術問題，本發明提供的技術方案為：

一種特利列汀的制備方法，其合成路線如下：

在有機溶劑中，氮氣保護下，加入中間體化合物A，攪拌下再加入三氯乙酸和碳正離子捕獲劑，TLC監測反應，獲得產物特利列汀。

所述有機溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、DMF、二氯乙烷；

所述三氯乙酸與中間體化合物A的摩爾用量比為1-2:1；

所述碳正離子捕獲劑與中間體化合物A的摩爾用量比為1-3:1；

所述反應溫度為20-40℃；

所述碳正離子捕獲劑選自苯酚、苯甲醚、間甲酚；

待反應結束，調節體系pH值至8-10，水洗，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，向濃縮液中滴加異丙醚，析晶，獲得產物特利列汀。

本發明的有益效果為：