[發明專利]治療阿爾茲海默病的藥物奈非西坦的制備方法

有效

• 申請號: 201910204417.2
• 申請日: 2019-03-18
• 公開（公告）號: CN109988092B
• 公開（公告）日: 2021-11-16
• 發明（設計）人: 譚回;李維平;黃國棟
• 申請（專利權）人: 深圳市第二人民醫院
• 主分類號: C07D207/27
• 分類號: C07D207/27
• 代理公司: 北京開陽星知識產權代理有限公司 11710
• 代理人: 姚金金

本發明屬于西藥合成領域，具體公開了一種治療阿爾茲海默病的藥物奈非西坦的制備方法。所述制備方法通過N’N?二羰基咪唑(CDI)對2?氧代吡咯烷乙酸中羧基的活化，增加反應活性，提高反應速率，減少了副反應的發生，獲得的產物收率高、純度高，降低了生產成本，有利于工業化生產。

技術領域

本申請涉及一種治療阿爾茲海默病的藥物奈非西坦的制備方法，屬于西藥合成領域。

背景技術

隨著世界人口的老齡化，老年人的生活質量成為大家日益關注的問題。老年癡呆癥是導致老年人生活質量下降的一大因素。它是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現為特征，病因迄今未明。它可以分為阿爾茨海默病(AD)、血管性癡呆(VD)、路易體癡呆、帕金森病癡呆、皮克病、運動神經疾病等，其中以AD最為常見。醫學研究發現 AD的病理主要表現為：膽堿能神經元退變造成神經元的不可逆損傷、β-淀粉樣蛋白的沉積、小膠質細胞增生、神經元纖維纏結、細胞膜泵出鈣離子能力受阻等。但我們也知道，遺傳因素、環境因素、心理因素及生理因素均可導致AD，它的發病原因和發病機理非常復雜，至今尚不是非常明確，再加上它起病較為隱匿，所以目前為止并沒有切實可靠的治療手段，臨床上主要以藥物控制為主。

奈非西坦(Nefiracetam)，化學名稱N-(2,6-二甲基苯基)-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為白色結晶，由日本第一制藥公司開發。該藥品可通過對大腦皮層的作用增強認知能力和防止學習記憶的損傷，同時具有改善腦能量代謝和神經傳遞的功能，該藥對AD和腦血管后遺癥具有良好的臨床治療價值。

奈非西坦化學結構式如下所示：

現在已有很多文獻對奈非西坦的合成進行了研究，目前據文獻報道，合成奈非西坦的路線主要有兩種。一是吡咯烷酮乙酸法，在N,N-二環己基羰二亞胺 (DCC)的脫水作用下，用吡咯烷酮乙酸與2,6-二甲基苯胺縮合反應制得。然而，脫水劑DCC價格昂貴，并且過量的DCC以及由其衍生的二環己基脲難以除去，導致最終收率很低，雜質較多。二是采用氯乙酰氯與2,6-二甲基苯胺反應生成 N,(2,6-二甲基苯基)-α-氯代乙酰胺，再在強堿作用下與α-吡咯烷酮反應生成奈非西坦。但是，該路線過程較長，且反應中需要強堿，對設備要求高，總收率低。

為解決上述技術問題，本發明提供了一種產率高、純度高的奈非西坦的制備方法，通過N’N-二羰基咪唑(CDI)對2-氧代吡咯烷乙酸中羧基的活化，增加反應活性，提高反應速率，減少了副反應的發生，獲得的產物收率高、純度高。

發明內容

本發明要解決的技術問題是針對現有技術中，奈非西坦反應路線較長，部分反應條件較為苛刻，原料價格相對昂貴，且產率低，產物純度不高等問題。

為了解決上述技術問題，本發明提供的技術方案為：

一種奈非西坦的制備方法，其合成路線如下：

具體包括以下步驟：

1)，在有機溶劑中，堿存在條件下，2-氧代吡咯烷乙酸和N’N-二羰基咪唑 (CDI)反應，獲得含中間體化合物溶液；

2)，將2,6-二甲基苯胺直接加入上述溶液中，反應獲得奈非西坦。

其中，有機溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、DMF、二氧六環、三氯甲烷、二氯乙烷；堿選自三乙胺、吡啶、甲基吡啶、DBU、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；堿的用量是2-氧代吡咯烷乙酸的1-3當量。

其中，2-氧代吡咯烷乙酸、N’N-二羰基咪唑(CDI)和2,6-二甲基苯胺的摩爾用量比為1:1-2:1-2。

其中，反應溫度為20-50℃。