[發明專利]一種雙層疏水-親水改性中空納米硅球、其制備方法及應用

有效

• 申請號: 201910197718.7
• 申請日: 2019-03-15
• 公開（公告）號: CN110064063B
• 公開（公告）日: 2021-11-19
• 發明（設計）人: 郭夢喆;呂楠;杜文成;王海波;湯道權
• 申請（專利權）人: 徐州醫科大學
• 主分類號: A61K49/22
• 分類號: A61K49/22
• 代理公司: 南京思拓知識產權代理事務所(普通合伙) 32288
• 代理人: 呂鵬濤

本發明涉及一種內層疏水外層親水的雙層中空納米硅球、其制備方法及應用，屬于超聲成像造影材料領域，它包括由含有疏水基團的有機硅烷和四乙氧基硅烷進行雜化水解聚合形成的帶有疏水基團的內殼和在該內殼上與3?氨丙基三乙氧基硅烷進行水解聚合形成的親水性外殼。本發明制備的中空納米硅球，粒徑分布均勻，分散性好，具有適宜的空腔尺寸，極大程度提高超聲信號強度、延長造影持續時間，且制備相對簡單、生物相容性好。

技術領域

本發明屬于超聲成像造影材料領域，具體涉及一種內層疏水外層親水的雙層中空納米硅球，另外本發明還涉及該雙層中空納米硅球的制備方法和應用。

背景技術

早期的造影劑，包括含有自由氣泡的液體；含有懸浮顆粒的膠狀體；乳化液體等。缺點是尺寸大、不穩定、效果差。自由氣泡是超聲造影劑最簡單的形式，中國臨床采用過H₂O₂作為超聲造影劑，它進入血液后生成游離氧，多用于心動學中的造影。由于自由氣泡尺寸太大很不穩定，不能通過肺循環，不適于心臟造影。含懸浮顆粒的膠狀體可用于增強軟組織背向散射，且有較好的造影效果，它的存活時間長。但考慮到毒性的影響，只能小劑量使用，限制了其應用范圍。脂類化合物作為超聲造影劑是從脂肪肝的回波能力增強中得到的啟示，它的增強效率較低。由許多化合物組成的水溶液進入人體后，使循環系統的聲速和密度隨造影劑的濃度發生變化，在脈管和非脈管組織間引起聲阻抗差異，從而增強脈管系統的背向散射，但其增強效率太低。

90年代初以來，超聲造影劑的研究工作取得了很大的進展。與早期的超聲造影劑相比，直徑為幾個μm的可通過肺循環的包膜超聲造影劑的應用效果最佳、應用范圍更廣、穩定性更好。而同時，世界上一些公司和研究機構研制了不同的超聲造影劑，用于動物實驗和臨床研究的超聲造影劑已投放市場。各種造影劑都能不同程度地增強組織的回波能力，并可用于諧波測量與成像。

造影劑的分代是主要是依據微泡內包裹氣體的種類來劃分的。第一代造影劑微泡內含空氣，包膜一般為白蛋白或半乳糖等聚合體。第一代超聲造影劑的物理特性，包括包膜較厚，彈性差，而且包裹的空氣易溶于水等，決定了它持續時間短，容易破裂，從而限制了臨床應用中觀察和診斷的時間。第二代超聲造影劑為包裹高密度惰性氣體(不易溶于水或血液)為主的外膜薄而柔軟的氣泡，直徑一般在2-5μm左右，穩定時間長，振動及回波特性好。

近年來，硅球由于生物相容性好、易于改性等原因備受關注，其中中空納米硅球由于其尺寸較小內部可負載空氣等原因在超聲造影劑方面嶄露頭角，但是由于中空硅球表面均存在孔穴結構，使得其內包覆的空氣極易溶于血液，從而導致超聲信號減弱，持續時間短暫，一定程度上限制了臨床觀察診斷時間，因此需要開發一種基于中空硅球的較為穩定的超聲造影劑。

發明內容

本發明的目的是在現有技術的基礎上，提供一種雙層疏水-親水改性的中空納米硅球，該中空納米硅球粒徑分布均勻，單分散性良好，中空結構優越，生物相容性良好，為工業化生產提供可行性，為超聲造影劑的研究提供了新的途徑，具有良好的社會和經濟效益。

本發明的另一目的是提供一種上述提及的雙層疏水-親水改性的中空納米硅球的制備方法。

本發明的第三個目的是提供上述提及的雙層疏水-親水改性的中空納米硅球作為超聲造影材料的應用，特別是作為超聲造影劑的應用。

本發明的技術方案如下：

一種雙層疏水-親水改性的中空納米硅球，它包括由含有疏水基團的有機硅烷和四乙氧基硅烷進行雜化水解聚合形成的帶有疏水基團的內殼和在該內殼上與3-氨丙基三乙氧基硅烷進行水解聚合形成的親水性外殼。

在一種優選方案中，本發明提供的中空納米硅球，粒徑分布均勻，分散性好，具有適宜的空腔尺寸，粒徑為300～450nm，優選為350～400nm；殼層厚度為20～40nm，優選為25～35nm。