[發明專利]達格列凈新晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 201910196479.3
• 申請日: 2019-03-15
• 公開（公告）號: CN111689936A
• 公開（公告）日: 2020-09-22
• 發明（設計）人: 葛書旺;黃繼霆;唐偉;楊文謙;王鐵林
• 申請（專利權）人: 羅欣藥業（上海）有限公司;山東羅欣藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07D309/10
• 分類號: C07D309/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及達格列凈新晶型及其制備方法。具體而言，本發明的達格列凈晶型A的使用Cu?Kα測量的X射線粉末衍射圖譜在以下2θ角處具有特征衍射峰：6.3±0.2°，12.5±0.2°，16.0±0.2°，18.8±0.2°，26.4±0.2°，27.1±0.2°。本發明的達格列凈晶型B的使用Cu?Kα測量的X射線粉末衍射圖譜在以下2θ角處具有特征衍射峰：6.3±0.2°，7.2±0.2°，14.5±0.2°，19.6±0.2°，21.3±0.2°，23.6±0.2°。本發明的晶型A為半乙醇合物，該半乙醇合物在10～30℃烘料可穩定存在，乙醇溶劑在45～55℃烘料容易去除溶劑得到無水晶型B，為制備無水晶型B的中間態晶型。同時該半乙醇合物晶型A，可直接用于制劑采用濕法制粒，烘料去除溶劑，達到制劑的質量要求。本發明的晶型B含水量低、純度高，產品高溫60℃穩定性好，制備工藝簡便，操作條件溫和，適用于工業化大規模生產。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及達格列凈新晶型及其制備方法。

背景技術

達格列凈(其結構如下圖)是臨床上常用的一種糖尿病藥物。其作用機理是抑制從尿液中重吸收葡萄糖的鈉-葡萄糖共轉運體2(SGLT2)，從而提高尿葡萄糖排泄量。在飲食和運動基礎上，達格列凈可作為單藥治療用于2型糖尿病患者，改善血糖控制。

原研晶型專利(CN20078024135.X)報道了10種共晶或溶劑合物，包括(S)丙二醇一水合物、(R)丙二醇一水合物、二甲醇合物、乙醇二水合物、乙二醇二水合物(A)、乙二醇二水合物(B)、L-脯氨酸(1:2)合物、L-脯氨酸(1:1)合物、L-脯氨酸(1:1)半水合物、L-苯丙氨酸(1:1)合物。原研未得到達格列凈的非水晶型，所以采用丙二醇一水合物。

該專利說明書中描述，二甲醇溶劑合物，將其30℃真空干燥，所得粉末喪失結晶性。

該專利說明書中描述乙醇溶劑合物，具體指單乙醇二水合物，熔點在40-41℃。熔點較低，在使用真空烘料的方法制備非溶劑合物晶型的過程中會化料，無法得到無水晶型。

該專利說明書中描述乙二醇二水溶劑合物。乙二醇的沸點為197℃，很難通過普通烘料的辦法去除溶劑得到無水晶型。

現有技術中公開了3種達格列凈無水晶型和4種水合物晶型。其中中國專利CN106170482B公開了一種達格列凈晶型，XRD顯示只有一個特征衍射峰，該晶型中可能存在無定型，該晶型未被授權保護。中國專利CN104829573B公開了一種達格列凈晶型，制備方法采用水體系，低溫轉化，制備耗時較長，不利于工業化生產。CN106543124公開了一種達格列凈晶型，采用丙酮水(水含40％)，存在干燥較難去除自由水的問題。由于自由水含量多時，升溫至30℃會出現化料，無法升溫干燥去除水分。

4種水合物晶型分別是專利WO2016155578公開一種水合物晶型、專利CN201510182423.4公開了一種水合物晶型，CN201280058370.X公開了2種水合物晶型。這4種水合物晶型制備方法都采用單一水體系。放大干燥自由水難去除且升溫干燥會化料，不利于放大生產。

通過現有技術顯示，該化合物想通過溶劑合物，通過烘料的方式去除溶劑是很難得到無水晶型。而且比較難得到穩定性較好且適合工業化生產的無水晶型。因此原研未選用無水晶型作為制劑藥用晶型，而是采用丙二醇一水合物晶型作為制劑藥用晶型開發，但丙二醇的引入，將會增加生產成本，同時會引入丙二醇相關的雜質控制。實驗結果顯示原研丙二醇一水合物在60℃影響因素條件下1天化料，該條件下不穩定。

亟待解決克服以上缺陷，包含含水量高，無法升溫烘料，不利于放大生產，高溫不穩定等缺陷。需要開發出一種新的無水晶型及其制備方法，能夠克服以上現有技術缺點。

發明內容