[發(fā)明專利]一種活性氧響應(yīng)性高載藥量的聚姜黃素前藥型納米載體的制備及應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910191720.3
• 申請(qǐng)日: 2019-03-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110051855B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-09-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 殷俊;喬柱;劉換英;毛曉旭;查杰誠(chéng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 合肥工業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/60
• 分類號(hào): A61K47/60;A61K47/34;A61K31/12;A61K45/06;A61K41/00;A61K31/4745;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 北京輕創(chuàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11212
• 代理人: 沈尚林

本發(fā)明公開(kāi)了一種活性氧響應(yīng)性超高載藥量的聚姜黃素前藥型納米載體的制備，制備方法包括如下步驟：在有機(jī)溶劑存在下，將姜黃素、帶羥基的聚乙二醇大分子單體以及二酰氯單體進(jìn)行縮聚共聚反應(yīng)，過(guò)濾，濃縮，純化處理，冷凍干燥，形成聚姜黃素前藥；將聚姜黃素前藥和抗癌藥、具有近紅外吸收特性的花箐分子(IR780)溶于少量DMF中，然后把DMF溶液緩慢滴加到快速攪拌的去離子水中，滴加結(jié)束后，轉(zhuǎn)移到3000Da透析袋中，置于去離子水中透析24小時(shí)，制備出聚姜黃素前藥納米載體。制得的聚姜黃素前藥型納米載體用于負(fù)載一種或多種抗癌藥物和花箐分子，抗癌藥物包括喜樹(shù)堿，阿霉素。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新型納米載體藥物領(lǐng)域，具體是一種活性氧響應(yīng)性高載藥量的聚姜黃素前藥型納米載體的制備及應(yīng)用。

背景技術(shù)

癌癥已經(jīng)成為當(dāng)今危害人類健康的最大殺手。腫瘤發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，傳統(tǒng)的癌癥治療藥物，由于作用位點(diǎn)或靶向單一或缺乏靶向性，導(dǎo)致治療效果并不理想，甚至帶來(lái)嚴(yán)重的毒副作用，因此癌癥治療受到的極大地限制。

近年研究表明姜黃素對(duì)多種癌癥(包括肺癌，乳腺癌，結(jié)腸直腸癌等)都有預(yù)防和治療作用，在藥理學(xué)方面，姜黃素也是非常安全的，在一期臨床試驗(yàn)中，即使日攝入量達(dá)12g，姜黃素也沒(méi)有表現(xiàn)出系統(tǒng)毒性，但生物利用率差。即使姜黃素在藥理學(xué)上是安全的，并且對(duì)多種癌癥有治療效果，但它仍然不能直接作為藥物使用，因?yàn)榻S素是雙-R，α，β-不飽和二酮，其表現(xiàn)出酮-烯醇互變異構(gòu)，在酸性條件下不能溶于水體系中，而在中性或堿性條件下又快速分解，使得其生物利用率極低。姜黃素水溶性差，不易吸收，代謝快，這些導(dǎo)致其生物利用率低，成為期臨床應(yīng)用的關(guān)鍵瓶頸。

為了提高姜黃素生物利用率，從而更好地發(fā)揮其治療效果，研究學(xué)者進(jìn)行了大量的研究工作。近年來(lái)已采用的方法包括將姜黃素素包裹在納米顆粒、脂質(zhì)體、囊泡、微球以及將姜黃素做成固體分散物、聚合物混合物、高分子復(fù)合物等方式在提高姜黃素水溶性、穩(wěn)定性以及延長(zhǎng)藥物體內(nèi)循環(huán)時(shí)間方面有一定的作用。然而這些方法仍然存在明顯的局限性，比如姜黃素負(fù)載量相對(duì)較低；藥物存儲(chǔ)穩(wěn)定性相對(duì)較差；物理包裹載藥往往存在藥物泄露，導(dǎo)致藥物不能達(dá)到腫瘤位置，影響其抗癌性能。

納米技術(shù)是一個(gè)快速發(fā)展的領(lǐng)域，在藥物輸送和癌癥治療方面受到越來(lái)越多的關(guān)注，其中高分子基納米載體為藥物運(yùn)輸和腫瘤靶向提供了新的手段和思路。研究表明，納米至亞微米尺寸的載體對(duì)組織有較強(qiáng)的吸附和穿透作用。高分子基膠束、囊泡等納米結(jié)構(gòu)可通過(guò)在腫瘤組織內(nèi)的增強(qiáng)滲透和滯留(EPR)效應(yīng)而被動(dòng)靶向至腫瘤部位，并且在腫瘤部位進(jìn)行特異性釋放，從而達(dá)到藥物在腫瘤部位聚集，從而改善抗腫瘤作用。本發(fā)明以姜黃素作為共聚單體，通過(guò)縮聚反應(yīng)制備含姜黃素的聚合物。姜黃素單元作為載體的一部分摻入聚姜黃素前藥骨架中，導(dǎo)致高姜黃素負(fù)載量和效率，而不會(huì)過(guò)早釋放爆發(fā)。

本發(fā)明的一種活性氧響應(yīng)性的高載藥量聚姜黃素前藥分子，并通過(guò)組裝成納米尺寸的納米載體；該納米載體極大增強(qiáng)了姜黃素水溶性及穩(wěn)定性，以完成血液循環(huán)和腫瘤累積任務(wù)，當(dāng)納米載體在腫瘤細(xì)胞的高濃度活性氧(H2O2)環(huán)境中時(shí)，草酸酯鍵部分會(huì)由于H2O2的作用而發(fā)生斷裂，納米載體完全降解，釋放出姜黃素原藥分子；其包裹的抗癌藥(CPT、DOX等)也得以釋放。同時(shí)其包裹的具有近紅外吸收特性的花箐分子(IR780)，就可以通過(guò)近紅外光的輻射以升高局部溫度，起到光熱治療的效果；當(dāng)溫度升高時(shí)，會(huì)加速載體內(nèi)部包裹的抗癌藥物的釋放，從而在腫瘤細(xì)胞中富集，起到化學(xué)治療的效果。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點(diǎn)和不足，本發(fā)明的第一個(gè)目的在于提供一種活性氧響應(yīng)性高載藥量的聚姜黃素前藥型納米載體；該姜黃素前藥納米載體由疏水性的姜黃素和親水性的短鏈聚乙二醇組成，這種聚合物具有良好的生物相容性和生物可降解性，還可增加納米膠束親水性，形成立體位阻，而不被單核巨噬細(xì)胞識(shí)別，從而延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間。該聚姜黃素共聚物能形成膠束，納米顆粒或囊泡等結(jié)構(gòu)，其本身不僅可以作為前體藥物使用；同時(shí)也可以作為藥物載體，用于負(fù)載其他藥物，實(shí)現(xiàn)兩種或多種藥物協(xié)同治療。

本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種活性氧響應(yīng)性高載藥量的聚姜黃素前藥型納米載體的制備方法。