[發明專利]N-苯取代-2-次黃嘌呤硫基乙酰胺衍生物在抗結核分枝桿菌感染中的醫藥用途

在審

• 申請號: 201910191415.4
• 申請日: 2019-03-12
• 公開（公告）號: CN109758468A
• 公開（公告）日: 2019-05-17
• 發明（設計）人: 林克江;代亞莊;徐吟秋
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K31/708
• 分類號: A61K31/708;A61P31/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了N?苯取代?2?次黃嘌呤硫基乙酰胺衍生物(通式如下)，對野生型及突變型核糖體蛋白S1(RpsA)具有抑制作用，進而用于制備抗結核分枝桿菌感染——尤其是吡嗪酰胺耐藥的結核分枝桿菌感染的藥品的用途。R1、R2、R3表示鹵素、?H、?OR4、?OCOR4，其中R4表示C1?C10的鏈狀或環狀烴基。

技術領域

本發明涉及藥學領域，具體涉及N-苯取代-2-次黃嘌呤硫基乙酰胺衍生物在抗結核分枝桿菌感染及吡嗪酰胺耐藥的結核分枝桿菌感染中的醫藥用途。

背景技術

結核分枝桿菌感染引起的相關疾病如肺結核、淋巴結核、腸結核等，在全球流行廣泛。吡嗪酰胺(PZA) 作為抗結核分枝桿菌感染的一線藥物，與其它一線藥物如乙胺丁醇、利福平、異煙肼聯用時，能有效縮短治療周期。但隨著PZA耐藥問題的加重，人們對于新型抗結核分枝桿菌感染的藥物需求日益急迫。2011 年Science研究成果提出，PZA在體內經吡嗪酰胺酶(PZase)水解為吡嗪酸(POA)后，抑制了結核分枝桿菌的核糖體蛋白S1(RpsA)，進而阻止了結核分枝桿菌的反式翻譯過程，達到抗結核分枝桿菌感染的目的。

此外，RpsA可作為抗結核分枝桿菌感染，尤其是抗吡嗪酰胺耐藥結核分枝桿菌感染的理想靶標。一方面，根據臨床統計結果，在吡嗪酰胺耐藥的部分結核分枝桿菌菌株中，RpsA會發生438號丙氨酸缺失突變，進而POA無法抑制RpsA而失去藥效；另一方面，結核分枝桿菌的RpsA與人及其它哺乳動物的蛋白同源性很低，其抑制劑將對結核分枝桿菌具有特異性。

熒光猝滅滴定是用于驗證蛋白-配體相互作用的常用實驗。配體與蛋白發生的特異的相互作用，使得蛋白中產生熒光的氨基酸發生靜態猝滅。同時，在一定蛋白濃度下，熒光靜態猝滅的程度依賴于配體濃度，進而根據Hill方程，可以擬合出配體與蛋白的解離常數。

發明內容

本發明的目的在于，提供N-苯取代-2-次黃嘌呤硫基乙酰胺衍生物在抗結核分枝桿菌感染及吡嗪酰胺耐藥的結核分枝桿菌感染中的醫藥用途。

首先，本發明提供的N-苯取代-2-次黃嘌呤硫基乙酰胺衍生物具有如下結構通式，為N-苯取代-2-次黃嘌呤硫基乙酰胺衍生物，或其藥學上可接受的鹽，或其前體藥物或其前體藥物的藥學上可接受的鹽；

R1、R2、R3表示鹵素、-H、-OR4、-OCOR4，其中R4表示C1-C10的鏈狀或環狀烴基；

進一步的，所述N-苯取代-2-次黃嘌呤硫基乙酰胺衍生物在抗結核分枝桿菌感染中的新醫藥用途，為其通過作用于野生型或突變型RpsA，可用于制備抗結核分枝桿菌感染——尤其是吡嗪酰胺耐藥的結核分枝桿菌感染的藥品；

更進一步的，所述的抗結核分枝桿菌感染和抗吡嗪酰胺耐藥的結核分枝桿菌感染的藥品，含有N-苯取代-2-次黃嘌呤硫基乙酰胺衍生物、或其藥學上可接受的鹽、或其前體藥物、或其前體藥物的藥學上可接受的鹽以及其它藥學上可接受的載體；

更進一步的，所述的抗結核分枝桿菌感染和抗吡嗪酰胺耐藥的結核分枝桿菌感染的藥品，其劑型為：固體劑型、液體劑型、氣體劑型以及半固體劑型。

更進一步的，所述的抗結核分枝桿菌感染和抗吡嗪酰胺耐藥的結核分枝桿菌感染的藥品，含有的其它藥學上可接受的載體是指：稀釋劑、填充劑、賦形劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、表面活性劑、吸收促進劑、潤滑劑或吸附載體。

具體實施方式

下述非限制性實施例可以使本領域相關人員更全面地理解本發明，但不以任何方式限制本發明。

實施例：通過熒光猝滅滴定實驗擬合化合物與野生型RpsA[MtRpsA(285-476)]及突變型RpsA[MtRpsA (285-476)d438A]的解離常數，并通過核磁滴定實驗進一步驗證相互作用。

化合物與試劑：