[發(fā)明專利]一種利用微通道反應(yīng)裝置合成C-2位多氟官能基團取代喹啉的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910187918.4
• 申請日: 2019-03-13
• 公開（公告）號: CN109776409B
• 公開（公告）日: 2020-06-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 郭凱;高迪;方正;張東;劉成扣;張鍇;歐陽平凱
• 申請（專利權(quán)）人: 南京工業(yè)大學(xué)
• 主分類號: C07D215/227
• 分類號: C07D215/227;C07D215/36;B01J19/00
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務(wù)所 32237
• 代理人: 胡建華

本發(fā)明公開了一種利用微通道反應(yīng)裝置合成C?2位多氟官能基團取代喹啉的方法，將喹啉類化合物與1?氯甲基?4?氟?1,4?重氮化二環(huán)2.2.2辛烷雙(四氟硼酸)鹽溶于溶劑中制得均相溶液A，將含氟醇類化合物溶于溶劑中制得均相溶液B，然后將制得的均相溶液A和均相溶液B分別同時泵入微通道反應(yīng)裝置的微混合器中混合，然后進入微通道反應(yīng)裝置的微通道反應(yīng)器中進行反應(yīng)，反應(yīng)流出液經(jīng)洗滌、分液、萃取、濃縮、重結(jié)晶即得。本發(fā)明通過使用利用微通道反應(yīng)裝置來制備C?2位多氟官能基團取代喹啉的產(chǎn)物，相比于普通反應(yīng)反應(yīng)時間縮短，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率提高，產(chǎn)物產(chǎn)率達到69％～93％，產(chǎn)品穩(wěn)定且有利于放大生產(chǎn)，操作簡單，安全性高，可以有效克服傳統(tǒng)反應(yīng)釜的缺點。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化工合成領(lǐng)域，具體涉及一種利用微通道反應(yīng)裝置合成C-2位多氟官能基團取代喹啉的方法。

背景技術(shù)

已知喹啉環(huán)是多種重要的藥物以及殺蟲劑有效成分的母核。母核是藥物最基本的構(gòu)效基團，而取代基則影響藥物的構(gòu)效關(guān)系和代謝，藥物的活性由母核和取代基共同構(gòu)效。通過對喹啉環(huán)結(jié)構(gòu)進行基團修飾以對藥物的水溶性、脂溶性等進行改進，從而使其在體內(nèi)活性提高。

同時，有研究表明，自然界中氟原子半徑和C-F鍵距類似氫原子半徑和C-H鍵距，因而有類似的生物活性。并且C-F鍵能高，增加了含氟有機化合物的抗氧化性和熱穩(wěn)定性。此外氟原子或含氟基團使含氟有機物在細胞膜上的脂溶性增加，因而提高了它們吸收度和傳遞度。喹啉環(huán)結(jié)構(gòu)中C-2位取代是結(jié)構(gòu)修飾的首選位點，目前合成喹啉C-2位多氟官能基團取代產(chǎn)物主要有如下方法：

(1)傳統(tǒng)工藝在強堿以及高溫的作用下活化喹啉C-2位碳氫鍵實現(xiàn)取代反應(yīng)。該工藝反應(yīng)活性較弱，所需反應(yīng)時間長；副反應(yīng)較多，合成產(chǎn)率與原子利用率低，較難獲得高產(chǎn)率的取代產(chǎn)物。而且反應(yīng)中使用強堿以及高溫使得反應(yīng)較不安全，對反應(yīng)器的設(shè)計要求高、能耗大、易造成污染，不利于放大生產(chǎn)。此法缺陷較多。

(2)另有工藝利用有機鋰、有機鎂等化合物與喹啉反應(yīng)先生成C-2位取代的二氫喹啉，然后可氧化為C-2位取代物。如正丁基鋰與喹啉反應(yīng)，最后可以得到2-正丁基喹啉。此法成本較高，且部分有機金屬化合物易燃易爆，安全性差。

(3)本團隊之前的研究表明，在70℃、二氯乙烷作溶劑的條件下，喹啉氮氧化物在三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽以及碳酸銀的作用下與含氟醇類、含氟硫醇類化合物反應(yīng)12h可于喹啉C-2位引入多氟官能基團。該方法使用喹啉氮氧化物作為底物，與直接利用喹啉相比較為復(fù)雜，較難實現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)；且反應(yīng)中使用貴金屬導(dǎo)致成本較高；同時所需反應(yīng)時間長，不利于實現(xiàn)放大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種反應(yīng)條件溫和的于微通道反應(yīng)器中在喹啉類化合物C-2位引入多氟官能基團的方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)存在的對反應(yīng)器的設(shè)計要求高，能耗大，選擇性不好，產(chǎn)率與原子利用率低等問題。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種利用微通道反應(yīng)裝置合成C-2位多氟官能基團取代喹啉的方法，包括如下步驟：

(1)將喹啉類化合物與1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二環(huán)2.2.2辛烷雙(四氟硼酸)鹽(SelectFluor)溶于溶劑中制得均相溶液A；

(2)將含氟醇類化合物溶于溶劑中制得均相溶液B；

(3)將步驟(1)制得的均相溶液A和步驟(2)制得的均相溶液B分別同時泵入微通道反應(yīng)裝置的微混合器中混合，然后進入微通道反應(yīng)裝置的微通道反應(yīng)器中進行反應(yīng)；

(4)步驟(3)反應(yīng)流出液經(jīng)洗滌、分液、萃取、濃縮、重結(jié)晶即得。

具體地，步驟(1)中，所述喹啉類化合物的結(jié)構(gòu)式為：

其中，R為H、烷基、酯基、鹵素、苯基中的任意一種。