[發(fā)明專(zhuān)利]透明質(zhì)酸修飾的苦木總生物堿雜交脂質(zhì)納米制劑及其制備方法、應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910183429.1
• 申請(qǐng)日: 2019-03-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109718260B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-08-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 曲瑋;柳文媛;劉博文;馮鋒;劉富壘;李聰
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/51
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/51;A61K36/185;A61K47/61;A61K47/69;A61K47/24;A61K47/14;A61P19/02;A61P29/00;A61K135/00
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司 32200
• 代理人: 唐循文

本發(fā)明涉及苦木總生物堿雜交脂質(zhì)納米制劑，其公開(kāi)了透明質(zhì)酸修飾的苦木總生物堿雜交脂質(zhì)納米制劑及其制備方法、應(yīng)用；以聚γ?谷氨酸芐酯（γ?BzPGA）為核材料，以含98%磷脂酰膽堿（PC）的大豆卵磷脂及二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺（DPPE）等兩親性化合物為表面活性劑，以透明質(zhì)酸（HA）或聚乙二醇?b?軟脂酸（PEG?b?C16）為殼材料；該載體可用于負(fù)載苦木總生物堿。該制備方法工藝成熟、高效，為制備苦木總生物堿復(fù)雜活性成分及其他活性單體納米制劑提供了可能。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及苦木總生物堿雜交脂質(zhì)納米制劑，特別涉及透明質(zhì)酸(HA)化或PEG化苦木總生物堿雜交脂質(zhì)納米制劑及其制備方法

背景技術(shù)

核殼結(jié)構(gòu)納米粒(Core-shell nanoparticles)由一種材料作為它的核，由另一種材料作為它的殼通過(guò)非共價(jià)的相互作用包裹在核的外部，最早作為一種脂質(zhì)-聚合物雜交納米粒(lipid-polymer hybrid NPs)由華人學(xué)者張良方于2009年提出，作者根據(jù)聚合物膠束和脂質(zhì)體，設(shè)計(jì)合成了一種新型的用于大量包載脂溶性藥物的至于脂質(zhì)體和膠束之間的一種新的制劑類(lèi)型，相關(guān)的研究成果發(fā)表在美國(guó)納米制劑的頂尖雜志ACS nano上【ZhangL，Chan J M，Gu F X，et al.Self-assembled lipid-polymer hybrid nanoparticles:arobust drug delivery platform.[J].Acs Nano，2008，2(8):1696-1702.】。至此以后，核殼結(jié)構(gòu)納米制劑以其良好的制劑穩(wěn)定性，超強(qiáng)的包載性能而一直是納米制劑領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

隨著近年來(lái)藥物化學(xué)家和天然藥物化學(xué)家的不斷探索，越來(lái)越多的具有良好活性的小分子藥物被發(fā)掘，尤其在抗炎、抗癌、抗瘧等領(lǐng)域，如藤黃酸、阿霉素、青蒿素、大黃酸等。同時(shí)，也有一些獨(dú)特的中藥浸膏、復(fù)方等復(fù)雜活性混合物如苦木總生物堿，但這些藥物水溶性較差，體內(nèi)代謝快，從而導(dǎo)致很窄的治療窗，且有的毒性很強(qiáng)，嚴(yán)重影響藥物的治療效果。而通過(guò)制劑手段改善其溶解性，降低其毒性，提高其在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間從而提高療效是克服上述問(wèn)題的方法之一。

采用透明質(zhì)酸化或PEG化納米制劑的手段可提高納米制劑的水溶性，而透明質(zhì)酸和PEG被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥衛(wèi)生等多個(gè)領(lǐng)域中，具有無(wú)毒、無(wú)刺激，使得納米粒理化穩(wěn)定性得到改善，透明質(zhì)酸也能夠使納米制劑獲得一定的靶向性，同時(shí)提高了其細(xì)胞攝取能力，降低了RES系統(tǒng)的識(shí)別與攝取，延長(zhǎng)了納米粒在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。

大豆卵磷脂是一種天然的兩親性磷脂，主要成分為磷脂酰膽堿(PC)，磷脂酰乙醇胺(PE)等被廣泛應(yīng)用在醫(yī)藥工業(yè)領(lǐng)域，如脂質(zhì)體等制劑的制備中，主要起著濕潤(rùn)劑、穩(wěn)定劑和膽堿濃縮載體的作用，也有助于制劑的乳化和包封，并且是良好的分散劑。而γ-PGA又被稱(chēng)為“納豆膠”，最先由日本科學(xué)家在納豆中被發(fā)現(xiàn)，是一種天然的高分子化合物，BzPGA針對(duì)γ-PGA進(jìn)行芐基化修飾，本發(fā)明均利用天然來(lái)源的化合物，旨在制備一種生物相容性好，生物可降解的安全的藥物載體，并可在臨床上得以應(yīng)用。

現(xiàn)有的專(zhuān)利和文章都針對(duì)的PLGA或PLA的核材料【中國(guó)專(zhuān)利CN 104434806 A；YangX Z，Dou S，Wang Y C，et al.Single-step assembly of cationic lipid-polymerhybrid nanoparticles for systemic delivery of siRNA[J].ACS Nano，2012，6(6):4955-4965.】，且多采用PEG-DSPE【中國(guó)專(zhuān)利CN 104434806 A】的材料，價(jià)格高昂，增加了藥物生產(chǎn)成本。而中國(guó)專(zhuān)利【CN 107714675A】雖采用了新的核材料，但在殼材料中加入了全反式維甲酸，為材料增加了額外的毒性，不適用于非癌癥的藥物遞送，且材料成本較高。