[發明專利]一種(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201910181630.6
• 申請日: 2019-03-11
• 公開（公告）號: CN109824579B
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發明（設計）人: 鐘為慧;凌飛;年三飛;陳佳琛
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D213/30
• 分類號: C07D213/30;C07D213/61
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所(普通合伙) 33213
• 代理人: 周紅芳

本發明公開了一種(S)?苯基(吡啶?2?基)甲醇衍生物的制備方法，過程為：在氬氣氛圍及10～40℃溫度下，金屬M絡合物與手性配體L^*加入到溶劑A中，攪拌反應0.5～6小時，制得催化劑[M]/L^*；所述的金屬M絡合物中的金屬M為Ru、Rh、Ir或Pd中任意的一種；向高壓釜中依次加入苯基(吡啶?2?基)甲酮衍生物、上述得到的催化劑[M]/L^*、溶劑B及堿，于0～100℃溫度以及0.1～10.0MPa的氫氣壓力下反應2～24小時，反應結束后，反應液減壓濃縮回收溶劑B，再加入水，用乙酸乙酯萃取，分液為有機相和水相，有機相經干燥、脫溶制得(S)?苯基(吡啶?2?基)甲醇衍生物。采用本發明的催化劑進行不對稱加氫反應時，產物反應收率高，高對映選擇性地生成(S)?苯基(吡啶?2?基)甲醇衍生物，ee值在99％以上。

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制備方法。

背景技術

(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇是一類重要含有手性醇的骨架，被廣泛應用于各種天然產物、藥物、農用化學品和生物活性化合物的合成中。例如，苯磺酸貝他斯汀(bepotastine besilate)是一種組胺H1拮抗劑，用于治療過敏性鼻炎、蕁麻疹以及皮膚疾病引起的瘙癢等過敏性疾病。而馬來酸卡比沙明(carbinoxamine maleate)是一類乙醇胺類抗組織胺藥物，具有溫和的鎮靜作用。光學純的(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的不對稱合成方法可分為三大類：(i)芳基有機金屬試劑與雜芳香醛的不對稱加成；(ii)生物催化技術；(iii)不對稱催化氫化。其中，從實際應用與原子經濟性角度考慮，不對稱催化氫化是最有吸引力的。

上海交通大學張兆國研究小組報道將SunPhos/Daipen-Ru(II)催化體系應用于構建(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物(J.Org.Chem.2012,77,612-616.)。然而所有結果表明，只有在苯環鄰位有取代基的底物可以獲得優異的ee值(最高可達99％)，其他底物的ee值在27％-62％之間。2015年南方科技大學張緒穆研究小組在構建(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物上取得了突破性進展，無論苯環鄰位是否有取代基的底物均可以獲得優異的ee值(高達99％)(Xumu Zhang.Org.Lett.2015,17,4144-4147)。雖然底物的局限性似乎已得到解決，但仍存在幾個重要的問題尚未解決：1)轉化數(TON)太低，無法滿足工業生產的要求，到目前為止，最高TON為4450；2)催化體系單一，僅限于雙膦配體和釕或銠金屬鹽。這些問題一直困擾著(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的工業化合成，急需尋找一種高效、高立體選擇性的不對稱催化氫化新方法。

發明內容

針對現有技術中存在的上述問題，本發明的目的在于提供一種(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制備方法，適于工業化生產應用，可以較方便地制備公斤級的且具有高純度高對映選擇性的(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物。

所述的如式(2)所示的(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

1)在氬氣氛圍及10℃～40℃溫度下，將金屬M絡合物與手性配體L^*依次加入到溶劑A中，攪拌反應0.5～6小時，制得金屬M絡合物與手性配體L^*配位結合的催化劑[M]/L^*；所述的金屬M絡合物中的金屬M為Ru、Rh、Ir或Pd中任意的一種；

2)向高壓釜中依次加入式(1)所示的苯基(吡啶-2-基)甲酮衍生物、步驟1)得到的催化劑[M]/L^*、溶劑B及堿，于0℃～100℃溫度以及0.1～10.0MPa的氫氣壓力下進行不對稱加氫反應，反應時間為2～24小時，反應結束后，反應液減壓濃縮回收溶劑B，再加入適量水，用乙酸乙酯萃取，分液為有機相和水相，有機相經干燥、脫溶制得式(2)所示的(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物；