[發明專利]高效液相色譜法測定托伐普坦原料藥中有關物質的方法

有效

• 申請號: 201910177048.2
• 申請日: 2019-03-08
• 公開（公告）號: CN110274966B
• 公開（公告）日: 2022-01-18
• 發明（設計）人: 胡國宜;胡錦平;李艷芬;王仁冬;黃健
• 申請（專利權）人: 常州市陽光藥業有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/06
• 代理公司: 常州市江海陽光知識產權代理有限公司 32214
• 代理人: 孫曉暉

本發明公開了一種高效液相色譜法測定托伐普坦原料藥中有關物質的方法，采用流動相A+流動相B的混合溶液作為流動相進行梯度洗脫，流動相A為甲酸水溶液、乙酸水溶液、三氟乙酸水溶液中的一種，流動相A中，酸的體積百分比為0.05%～0.5%，流動相B為甲醇和/或乙腈。本發明的方法通過選擇合適的流動相以及洗脫條件，能夠將托伐普坦原料藥與各雜質在同一色譜條件下進行快速有效的分離，主峰與相鄰雜質峰、各雜質峰之間均能達到基線分離。本發明的方法專屬性強、靈敏度高、精密度好、準確度高，能夠有效控制托伐普坦原料藥的質量，最終保證了托伐普坦原料藥的有效性和安全性。

技術領域

本發明屬于藥物分析技術領域，具體涉及一種高效液相色譜法測定托伐普坦原料藥中有關物質的方法。

背景技術

托伐普坦是由日本大冢制藥公司（Otsuka Pharmaceutical Co.）研制開發，2009年分別在美國和歐洲上市，2010年在日本上市，商品名：Samsca?。托伐普坦為特異性拮抗精氨酸加壓素，用于治療高容或等容性低鈉血癥伴心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌異常綜合征。其化學名稱為：N-[4-[(5R)-7-氯-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1-苯并氮雜卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，其結構式如下：

。

托伐普坦常規合成路線如下：

。

托伐普坦原料藥中的特定雜質和非特定雜質一般有以下幾個原因引起：合成過程中引入的起始物料、中間體、副產物等；另外，樣品在貯存過程中也可能產生降解產物，目前，主要關注的雜質有以下7種：

雜質1：。

雜質2：。

雜質3：。

雜質4：。

雜質5：。

雜質6：。

雜質7：。

對于合成、生產、貯存托伐普坦原料藥的過程中都可能產生以上雜質，均需進行嚴格控制，以保證產品質量。

中國專利文獻CN105004803A公開了一種分離測定托伐普坦中多個雜質的液相色譜方法，該文獻提及的雜質除了雜質Ⅳ（相當于上述雜質1）外，其余四種均是由于采用對甲基苯甲酰氯或者間甲基苯甲酰氯導致的，而這些情況在托伐普坦常規合成中幾乎不可能存在，因此，該文獻的方法無法解決測定托伐普坦常規合成中存在的上述雜質。

發明內容

本發明的目的在于解決上述問題，提供一種高效液相色譜法測定托伐普坦原料藥中有關物質的方法。

實現本發明目的的技術方案是：一種高效液相色譜法測定托伐普坦原料藥中有關物質的方法，采用流動相A+流動相B的混合溶液作為流動相進行梯度洗脫。

所述流動相A為甲酸水溶液、乙酸水溶液、三氟乙酸水溶液中的一種，優選為甲酸水溶液。

所述流動相A中，酸的體積百分比為0.05%～0.5%，優選為0.15%。

所述流動相B為甲醇和/或乙腈，優選為乙腈。

所述梯度洗脫條件如下：

0～28min，流動相A與流動相B的體積比為（90%～10%）∶（10%～90%）。

28～30min，流動相A與流動相B的體積比為10%∶90%。

30～30.1min，流動相A與流動相B的體積比為（10%～90%）∶（90%～10%）。

30.1～40min，流動相A與流動相B的體積比為90%∶10%。