[發(fā)明專利]使用新型催化劑的紫杉醇衍生物卡巴他賽合成路線

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910175205.6
• 申請(qǐng)日: 2019-03-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111662276A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-09-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫舒揚(yáng);鄒強(qiáng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D413/12
• 分類號(hào): C07D413/12;C07D305/14;B01J27/053
• 代理公司: 天津市三利專利商標(biāo)代理有限公司 12107
• 代理人: 楊歡

本發(fā)明屬于藥物中間體合成領(lǐng)域，具體涉及一種使用新型催化劑的紫杉醇衍生物卡巴他賽合成路線，包括下述步驟：在裝有溫度計(jì)、攪拌器和回流冷凝管的四口燒瓶中加入Dimethoxy?10?DAB、(4S,5R)?2，2?二甲基?4?苯基?3?叔丁氧基羰基?3，5?氧氮雜環(huán)戊烷甲酸、固體催化劑Ti(SO4)O、以及溶劑甲苯，加熱至60?80℃，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，減壓蒸餾后得到淡黃色膏狀物，石油醚和乙酸乙酯結(jié)晶得到白色粉末即為卡巴他賽前體。本申請(qǐng)中使用一種新的固體超強(qiáng)酸催化劑結(jié)構(gòu)模型，具有潛在的高穩(wěn)定性和可重復(fù)使用性。在保證催化效果的同時(shí)既避免了DCC所造成的過(guò)敏反應(yīng)，又能保證DCC不會(huì)殘留在產(chǎn)品中。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物中間體合成領(lǐng)域，具體涉及一種使用新型催化劑的紫杉醇衍生物卡巴他賽合成路線。

背景技術(shù)

紫杉醇是從太平洋紅豆杉樹(shù)皮中首次提取分離得到的，Schiff等發(fā)現(xiàn)其促進(jìn)微管蛋白的聚合以及防止解聚。紫杉醇具有良好的抗癌作用，臨床上一般采用紫杉醇的靜脈注射液，在對(duì)諸多種惡性，良性腫瘤的治療與預(yù)防的臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，它對(duì)女性乳腺癌、卵巢癌的治療效果是最好的。此外，紫杉醇在治療淋巴瘤，肺癌，大腸癌以及腦瘤等方面也有一定的療效。卡巴他賽是紫杉醇的一種衍生物，不僅水溶性更好，毒副作用更小，并且多重耐藥性更低。但是由于紫杉醇在天然植物中含量極低，提取無(wú)法滿足市場(chǎng)需求，因此紫杉醇及卡巴他賽均需要使用化學(xué)合成方法進(jìn)行合成使用。

目前，紫杉醇及其衍生物的主要的獲取方式還是以半合成為主。其中，半合成主要是指10-去乙酰基巴卡丁III(10-DABIII)為前體，經(jīng)過(guò)選擇性保護(hù)、與側(cè)鏈縮合、脫保護(hù)和開(kāi)環(huán)后得到紫杉醇及其衍生物，半合成中主要采用了直鏈側(cè)鏈法、四元環(huán)側(cè)連法和五元環(huán)側(cè)鏈法三種方法但其缺點(diǎn)是與母核發(fā)生酯化反應(yīng)時(shí)，需要使用多個(gè)當(dāng)量的直鏈側(cè)鏈，而且反應(yīng)條件比較茍刻，轉(zhuǎn)化率低(＜50％)，分離純化比較困難。另外，在反應(yīng)過(guò)程中如條件控制不當(dāng)會(huì)產(chǎn)生大量C-2’差向異構(gòu)體。五元環(huán)(噁唑環(huán))側(cè)鏈法也是在改進(jìn)“直鏈法”不足而發(fā)展起來(lái)的有效方法之一。手性氨基和羥基通過(guò)取代基的成環(huán)有效地保護(hù)起來(lái)，得到的噁唑環(huán)更穩(wěn)定，而游離出來(lái)的羧基位阻降低，從而合成了紫杉醇。目前的卡巴他賽的合成反應(yīng)流程如下圖1所示，但是流程中所使用的脫水縮合劑是DCC/DMAP系統(tǒng)，DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)在多肽合成時(shí)通常作為反應(yīng)時(shí)的脫水劑，也是最早被使用的碳二亞胺之一，大多用在多肽合成中的接肽一步。DCC作為失水劑時(shí)的反應(yīng)產(chǎn)率很高，并且試劑的價(jià)格也不昂貴。但是DCC作為催化劑有比較明顯的缺點(diǎn)，比如副產(chǎn)物N,N'-二環(huán)己基脲不溶于水，一般用過(guò)濾除去，但仍有少量殘留于溶液中，難以除凈；其次DCC產(chǎn)物二環(huán)己基脲難以從多肽樹(shù)脂上分離出來(lái)；最后一點(diǎn)是DCC會(huì)造成過(guò)敏，對(duì)于作為藥物使用具有安全隱患。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種使用新型催化劑的紫杉醇衍生物卡巴他賽合成路線。

本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)上述目的，采用以下技術(shù)方案：

一種使用新型催化劑的紫杉醇衍生物卡巴他賽合成路線，包括下述步驟：

在裝有溫度計(jì)、攪拌器和回流冷凝管的四口燒瓶中加入Dimethoxy-10-DAB、(4S,5R)-2，2-二甲基-4-苯基-3-叔丁氧基羰基-3，5-氧氮雜環(huán)戊烷甲酸、固體催化劑SO4^2-/TiO₂、以及溶劑甲苯，加熱至60-80℃，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，減壓蒸餾后得到淡黃色膏狀物，石油醚和乙酸乙酯結(jié)晶得到白色粉末即為卡巴他賽前體。石油醚和乙酸乙酯的比例為15：1。

所述的固體催化劑Ti(SO4)O采用下述方式制備：

1)室溫下將10mL Ti(OC₄H₉)₄滴加到30mL無(wú)水乙醇中，之后滴加入2mL的冰醋酸，攪拌20-25min，得到均勻透明的淡黃色溶液；