[發(fā)明專利]一種combretastatin A4衍生物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910174233.6
• 申請(qǐng)日: 2019-03-08
• 公開（公告）號(hào): CN110357947B
• 公開（公告）日: 2023-05-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 計(jì)煒;胡峻
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京恒遠(yuǎn)科技開發(fā)有限公司
• 主分類號(hào): C07K7/64
• 分類號(hào): C07K7/64;C07K1/16;C07K1/06;C07K1/04
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本發(fā)明涉及一種combretastatin?A4衍生物，本發(fā)明針對(duì)CA?4P藥物分子結(jié)構(gòu)中的順式雙鍵會(huì)部分轉(zhuǎn)化成更穩(wěn)定的反式結(jié)構(gòu)這一問題考慮增加分子內(nèi)位阻，降低雙鍵發(fā)生翻轉(zhuǎn)的可能性。本發(fā)明針對(duì)CA?4P藥物的心血管毒性，在CA?4P藥物分子結(jié)構(gòu)中引入環(huán)狀RGD肽，形成雙靶點(diǎn)，并增強(qiáng)抑制腫瘤的功效。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成領(lǐng)域，具體涉及一種combretastatin?A4衍生物。

背景技術(shù)

使君子科(Combretastaceae)植物是一類分布于熱帶和亞熱帶的灌木和樹木，具有十分重要的醫(yī)學(xué)應(yīng)用價(jià)值。上世紀(jì)70年代末，Pettit的研究小組通過P388細(xì)胞藥理活性跟蹤的方法，從南非的一種灌木矮柳樹(Combretum?Caffrum)的樹皮中分離得到了一系列的順式二苯乙烯類康普瑞汀(Combretastatin)化合物(見下圖)，該類化合物在體外的細(xì)胞毒活性和抑制腫瘤細(xì)胞活性實(shí)驗(yàn)中，均表現(xiàn)出較高的活性。

癌癥化療方法通常是腫瘤治療的主要手段之一，但是傳統(tǒng)化療藥物大多屬于細(xì)胞毒類藥物，有毒副作用大、選擇性差和易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)。尋找高效、低毒、新作用機(jī)制及新治療策略的抗腫瘤藥物一直是藥學(xué)研究的重要課題。

許多影響蛋白質(zhì)合成的細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物逐漸被開發(fā)出來，其中一類藥物的靶點(diǎn)主要針對(duì)細(xì)胞的微管系統(tǒng)(microtubule?system)，它們與微管作用，抑制微管聚合，使紡錘體不能形成，從而使細(xì)胞分裂停止在有絲分裂中期(M期)，阻止了癌細(xì)胞的分裂繁殖；或者是促進(jìn)微管聚合，抑制微管解聚而抑制癌細(xì)胞分裂。紫杉醇類藥物是近年來發(fā)現(xiàn)的能促使微管蛋白迅速聚集成微管，并結(jié)合到微管上抑制微管的解聚，從而使細(xì)胞有絲分裂終止。

由于原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移是依賴于新生血管生成的，所以腫瘤新生血管生成(tumor?angiogenesis，TA)已經(jīng)成為一個(gè)嶄新的、有希望的抗腫瘤治療靶點(diǎn)，人們致力于開發(fā)和研究能破壞和抑制血管生成，有效阻止腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的藥物，該類藥物稱為TA抑制劑。這類藥物具有許多優(yōu)勢(shì)，(1)腫瘤發(fā)生時(shí)血管形成已被啟動(dòng)，具有良好的特異性；(2)血管內(nèi)皮細(xì)胞暴露于血流中，藥物能直接發(fā)揮作用；(3)內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)相對(duì)穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性。

康普瑞汀類化合物抗腫瘤機(jī)制不僅能抑制微管蛋白聚合，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而且能對(duì)抗腫瘤血管生成，是新一代的TA抑制劑。圍繞上述康普瑞汀類化合物的研究，Pettit等發(fā)現(xiàn)CA-4活性最高，CA-4P作為第一個(gè)TA抑制劑，引起了人們的廣泛關(guān)注。1995年，Pettit等首次報(bào)道了CA-4P的全合成方法并確認(rèn)了所合成的化合物圖譜與天然提取物完全吻合。由于CA-4其水溶性太差，導(dǎo)致其藥代動(dòng)力學(xué)性能下降，使其在臨床上的應(yīng)用受到限制。1996年，Petti:等將其設(shè)計(jì)改造成磷酸二鈉鹽前藥(CA-4P)，其磷酸基團(tuán)可在血漿中解離，從而釋放出CA-4，使其發(fā)揮抗腫瘤活性。CA-4P由Oxigene公司進(jìn)一步進(jìn)行臨床研發(fā)，2013年7月18日，EMEA批準(zhǔn)CA-4P用作卵巢癌患者的孤兒藥上市

2015年12月29日消息，F(xiàn)DA授予Oxigene公司CA-4P治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤孤兒藥資格。然而，2017年9月27日，Mateon?Therapeutics宣布終止開發(fā)fosbretabulin，因?yàn)樵谥委熴K抵抗卵巢癌患者的II/III期研究中，臨床失敗。CA-4P作為一種血管生成抑制劑使其具有良好的抑制細(xì)胞增殖活性，有一定的發(fā)展?jié)摿Γ?jīng)臨床藥毒理研究發(fā)現(xiàn)CA-4P分子中的順式雙鍵會(huì)部分轉(zhuǎn)化成更穩(wěn)定的反式結(jié)構(gòu)而使得抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性大大降低、甚至喪失。另外CA-4P具有升高血壓等一系列心血管毒性，近十幾年來科研工作者對(duì)考布他汀進(jìn)行了大量的結(jié)構(gòu)修飾，設(shè)計(jì)和合成了各種不同的考布他汀衍生物及其類似物，但到目前為止還未發(fā)現(xiàn)有其他衍生物進(jìn)臨床試驗(yàn)或上市的，其結(jié)構(gòu)有待進(jìn)一步修飾。