[發明專利]一種頭孢烯酸的合成制備方法

在審

• 申請號: 201910170695.0
• 申請日: 2019-03-07
• 公開（公告）號: CN109762001A
• 公開（公告）日: 2019-05-17
• 發明（設計）人: 吳輝;劉勝高
• 申請（專利權）人: 山東新華制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D501/04
• 分類號: C07D501/04;C07D501/60
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

本發明提供了一種頭孢烯酸的合成制備方法：在氮氣保護下，以頭孢烯酸為原料，加入催化劑，通過碳碳雙鍵重排反應得到對應目標物；為了進一步保證藥品質量，防范用藥安全，本發明特別提供了一種頭孢氨芐雜質(6R,7R)?3?甲基?7?[(R)?2?氨基?2?苯乙酰氨基]?8?氧代?5?硫雜?1?氮雜雙環[4.2.0]辛?3?烯?2?甲酸的制備方法；本發明提供的一種頭孢烯酸的合成制備方法采用常溫反應，避免了副反應的發生，轉化率高。

技術領域

本發明屬于藥物化學合成領域，特別涉及一種頭孢氨芐雜質及其類似物的制備方法。

背景技術

頭孢類藥物可分布于身體各個部位，因此各個組織器官發生了感染，只要致病菌對頭孢敏感都可以選用它。它是一種殺菌劑，濃度足夠的話可以把細菌殺死，可以用于比較危重的感染。頭孢類藥物的抗菌譜比較廣，頭孢類藥物無論是對部分革蘭氏陽性菌還是革蘭氏陰性菌都有較好的抗菌作用。頭孢氨芐屬第一代頭孢菌素，除腸球菌屬、甲氧西林耐藥葡萄球菌外，肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、產或不產青霉素酶葡萄球菌的大部分菌株對本品敏感。頭孢氨芐作為常用的代表性藥物，目前具有廣泛的市場。

為了進一步保證藥品質量，防范用藥安全，我公司對頭孢氨芐相關雜質進行了研究。(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸(以下簡稱雜質F)是頭孢氨芐中的一種雜質，但其量極少，不可分離出。為了提供可供研究量的雜質F，對其制備方法進行了研究。

雜質F是頭孢氨芐的一種同分異構體，僅僅是頭孢烯的雙鍵位置發生改變。碳碳雙鍵的重排，常規方法需要高溫。但是，頭孢氨芐類物質含有多取代基，并且含有氨基、羥基等易發生副反應的基團，在高溫下很難僅僅發生雙鍵重排，生成目標物。我們通過研究，使用催化劑，采用常溫反應，避免了副反應的發生，轉化率高。

發明內容

本發明提供了一種頭孢烯酸(通式I)的合成制備方法：在氮氣保護下，以頭孢烯酸(通式Ⅱ)為原料，加入催化劑，通過碳碳雙鍵重排反應得到對應目標物(通式I)；

其中，

所述一種頭孢烯酸(通式I)的合成制備方法：催化劑是N-三甲基硅基乙酰胺或N,O-雙(三甲基硅基)乙酰胺；

所述一種頭孢烯酸(通式I)的合成制備方法：反應溫度為25--30℃，反應溶劑選自甲醇、乙酸乙酯和二氯甲烷中的一種。

所述一種頭孢烯酸(通式I)的合成制備方法：原料(通式Ⅱ)與催化劑的摩爾比為1：2～2.5。

所述一種頭孢烯酸(通式I)的合成制備方法：當R′＝H，R″＝CH₃時，通式(II)為頭孢氨芐(A)，通式(I)為(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸(B)(以下簡稱雜質F)；

所述的雜質F的合成制備方法是：在氮氣保護下，以頭孢氨芐(A)為原料，加入催化劑N,O-雙(三甲基硅基)乙酰胺，通過碳碳雙鍵重排反應得到對應目標物(B)；

所述的反應溫度為25--30℃；

所述的反應溶劑為二氯甲烷。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明的具體實施方式作出簡要說明。

實施例1

(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸(雜質F)的制備