[發(fā)明專利]一種糠酸氟替卡松晶型1的制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201910165737.1 | 申請日： | 2019-03-05 |
| 公開（公告）號： | CN111662353A | 公開（公告）日： | 2020-09-15 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 孫輝;王勝輝;徐天祥 | 申請（專利權(quán)）人： | 上海谷森醫(yī)藥有限公司 |
| 主分類號： | C07J31/00 | 分類號： | C07J31/00 |
| 代理公司： | 上海申新律師事務(wù)所 31272 | 代理人： | 竺路玲 |
| 地址： | 200241 上海市閔行*** | 國省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 糠酸氟替卡松晶型 制備 方法 | ||
本發(fā)明公開了一種糠酸氟替卡松晶型1的制備方法，其包括如下步驟：在加熱條件下，將糠酸氟替卡松與有機(jī)溶劑混合，轉(zhuǎn)晶后進(jìn)行冷卻析晶，經(jīng)分離，得糠酸氟替卡松晶型1，所屬有機(jī)溶劑為甲苯或二甲苯。本發(fā)明所制備糠酸氟替卡松晶型1的晶癖為四方錐型，流動性更佳，收率更高，操作簡便，適合于工業(yè)化。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明具體的涉及一種糠酸氟替卡松晶型1的制備方法。
背景技術(shù)
糖皮質(zhì)激素類吸入藥物糠酸氟替卡松(Fluticasone furoate)，其化學(xué)名為(6α，11β，16α，17α)-6，9-二氟-17-[[(氟甲基)硫代]羰基]-11-羥基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基2-呋喃甲酸酯，分子式為C27H29F3O6S，由葛蘭素史克研發(fā)，適應(yīng)癥為過敏性鼻炎或哮喘，結(jié)構(gòu)式如下：
美國專利US7101866公開了糠酸氟替卡松化學(xué)結(jié)構(gòu)、多晶型及其制備方法。該專利報(bào)到的糠酸氟替卡松的晶型包括下述三種，另報(bào)道有五種溶劑化物(2-丁酮、異丙醇、四氫呋喃、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺)：
糠酸氟替卡松的晶型包括：晶型1、2、3，其X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜特征區(qū)別為：晶型1特征吸收峰的2θ為18.9°，晶型2特征吸收峰的2θ為18.4°和21.5°，晶型3特征吸收峰的2θ為18.6°和19.2°；晶型2和3在2θ為7°處吸收峰遠(yuǎn)高于晶型1。
晶型1是熱力學(xué)最穩(wěn)定的形式，且具有非吸濕性。對于晶型1，存在兩種晶癖：四方錐型和針狀晶體，四方錐形具有更好的流動性，有利于制備固體粉霧劑。
US7101866報(bào)道了晶型1制備方法，但未說明該方法制備晶型1的晶癖，報(bào)道中采用混合溶劑體系：良溶劑(醋酸乙酯、醋酸甲酯、甲基異丁基酮或丙酮)和不良溶劑(異辛烷或甲苯)，制備工藝復(fù)雜，溶劑不易回收，收率較低，成本較高。
為更好的滿足制藥需要，開發(fā)低成本、收率高的原料藥制備工藝具有較高的商業(yè)實(shí)用價值，也更符合綠色化學(xué)的要求。因此有必要尋求操作簡單、成本低、試劑用量少、環(huán)境友好、收率高、適合于工業(yè)化生產(chǎn)的糠酸氟替卡松晶型1的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)上的諸多缺陷。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中糠酸氟替卡松晶型1的制備方法成本高、試劑用量大、三廢較多、反應(yīng)操作復(fù)雜、收率低、不適合工業(yè)化生產(chǎn)的缺陷，而提供了一種新的糠酸氟替卡松晶型1的制備方法，且該方法制備的固體晶癖為流動性更佳的四方錐型。本發(fā)明的糠酸氟替卡松晶型1的制備方法操作簡單、成本低、試劑用量少、三廢少、收率高、適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明提供了一種糠酸氟替卡松晶型1的制備方法，其包括如下步驟：在加熱條件下，將糠酸氟替卡松與有機(jī)溶劑混合，轉(zhuǎn)晶后進(jìn)行冷卻析晶，經(jīng)分離，得糠酸氟替卡松晶型1。
其中，所述的糠酸氟替卡松原料優(yōu)選其晶型2、晶型3或溶劑化物。其中糠酸氟替卡松溶劑化物，包括2-丁酮、異丙醇、四氫呋喃、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺。
所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選甲苯、二甲苯中的一種或多種。
所述的有機(jī)溶劑的優(yōu)選用量為5～50mL/g，更優(yōu)選用量為10-30mL/g。
所述加熱條件的優(yōu)選溫度為80℃～140℃，更優(yōu)選溫度為80℃～120℃。
所述冷卻溫度優(yōu)選50℃以下，更優(yōu)選為冷卻至0℃～30℃，最優(yōu)選為冷卻至0℃～20℃。
所述糠酸氟替卡松與有機(jī)溶劑混合步驟、冷卻析晶步驟優(yōu)選在攪拌或靜置條件下進(jìn)行，更優(yōu)選在攪拌條件下進(jìn)行。
所述的冷卻析晶時間為30分鐘以上，更優(yōu)選的時間為2-6小時。
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