[發明專利]一種Meriolin的合成方法

在審

• 申請號: 201910162681.4
• 申請日: 2019-03-05
• 公開（公告）號: CN109879874A
• 公開（公告）日: 2019-06-14
• 發明（設計）人: 胡昆;吳新月;任杰
• 申請（專利權）人: 常州大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 常州市英諾創信專利代理事務所(普通合伙) 32258
• 代理人: 謝新萍

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種Meriolin的合成方法。以7?氮雜吲哚為原料，經氧化反應生成中間體2；中間體2經鹵代反應生成中間體3；中間體3經傅克?；磻芍虚g體4；然后對中間體4進行氨基的保護得中間體5，中間體5經烴化反應生成中間體6，中間體6成環得目標產物Meriolin10和Meriolin7。本發明方法采用相對廉價的7?氮雜吲哚為原料，簡單的操作步驟，溫和的反應條件，避免使用了CO、高溫高壓以及較為昂貴的Pd催化試劑、?；噭┑龋芤暂^高的收率得到Meriolin10和Meriolin7，為Meriolins系列新衍生物的合成提供了一種新思路。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種Meriolin的合成方法。

背景技術

Meridianins是從海鞘Aplidium meridianum中分離提取的，對周期蛋白依賴性激酶(CDKs)具有高度的抑制活性，Variolins是從稀少以及難獲取的海綿Kirkpatrickiavariolosa中分離出來的，其中Variolin B對周期蛋白依賴性激酶的抑制活性最為突出。它們所具有的獨特的雜環結構為設計新的周期蛋白依賴性激酶抑制劑提供了骨架和新思路。根據Meridianins和Variolins的結構的相似性，設計出了一類新的氮雜吲哚衍生物，被命名為Meriolins，Meriolins對細胞周期素依賴性激酶(CDK)和其他激酶(GSK-3，DYRK1A)表現出較強的抑制活性，從已有研究中顯示，Meriolins比Variolin B具有更強的抗癌作用。

Meriolins(3-(嘧啶-4-基)-7-偶氮吲哚)的結構式如下式所示：

目前Meriolins合成方法較少。F.Minisci等人以7-氮雜吲哚為起始原料，經碘代，取代，成環得到Meriolin1。其具體合成路線如下：

此方案使用了較為昂貴的試劑及金屬催化劑，且需要在高溫高壓、CO條件下反應，后處理較為繁瑣，收率較低。

發明內容

為了克服現有Meriolins的合成方法，存在成本高，合成條件苛刻，后處理復雜，收率不高等缺點。本發明采用廉價的原料，簡單的操作步驟，溫和的反應條件，以較高的收率得到了Meriolin10和Meriolin7，為Meriolins系列化合物的合成提供一種新思路。具體合成路線如下：

本發明提供的Meriolins的合成方法，以7-氮雜吲哚為原料，經氧化反應生成中間體(2)；中間體(2)經鹵代反應生成中間體(3)；中間體(3)經傅克?；磻芍虚g體(4)；對中間體(4)進行氨基的保護得中間體(5)，中間體(5)經烴化反應生成中間體(6)，中間體(6)成環得目標產物Meriolin10和Meriolin7。

具體合成方法步驟如下:

(1)中間體2的合成

在圓底燒瓶中，加入7-氮雜吲哚，再加乙酸乙酯將其溶解，緩慢加入間氯過氧苯甲酸mCPBA，室溫攪拌反應后，經TLC(薄層色譜)檢測，反應結束。靜置，抽濾，取濾餅，干燥，得灰白色固體，即中間體2。

其中，7-氮雜吲哚、間氯過氧苯甲酸的摩爾比：1：1.1-1.4；室溫攪拌反應時間優選為6-8h。

(2)中間體3的合成

在圓底燒瓶中，加入中間體2，再加入DMF(N,N-二甲基甲酰胺)將其溶解，冰浴下攪拌，緩慢滴加甲磺酰氯，加畢移至水浴加熱反應后，經TLC檢測，反應結束。滴加20％NaOH溶液調PH＝10，加入200mL冰水直至有固體析出，攪拌10min，靜置，抽濾，取濾餅，干燥得黃色固體，即中間體3。