[發(fā)明專利]一種含五元唑類雜環(huán)基查爾酮類衍生物及制備方法和醫(yī)藥用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910162458.X
• 申請(qǐng)日: 2019-03-05
• 公開（公告）號(hào): CN109879808B
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張娜;齊曉倩;李春瓊;趙麗嬌;鐘儒剛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京工業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D231/40
• 分類號(hào): C07D231/40;C07D233/88;A61P35/00
• 代理公司: 北京思海天達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11203
• 代理人: 張立改

一種含五元唑類雜環(huán)基查爾酮類衍生物及制備方法和醫(yī)藥用途，含五元唑類雜環(huán)基查爾酮類衍生物如通式(I)所述，R₁為或中的任意一種。經(jīng)體外抗腫瘤細(xì)胞增殖活性檢測(cè)，該化合物對(duì)肺癌A549及乳腺癌MCF?7細(xì)胞的增殖具有一定的抑制作用，可應(yīng)用作為抗腫瘤藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含五元唑類雜環(huán)基查爾酮類衍生物，其制備方法及作為抗腫瘤藥物領(lǐng)域的應(yīng)用。

背景技術(shù)

蛋白激酶因調(diào)控細(xì)胞周期生理過程而成為一類熱門抗癌靶點(diǎn)，其抑制劑也是抗癌先導(dǎo)化合物的重要來源。但目前僅有近30種蛋白激酶抑制劑作為抗癌藥物成功上市，絕大多數(shù)因選擇性低、毒副作用大等低成藥性缺陷而被迫中止后期研究，成為制約抗癌藥物研發(fā)的主要瓶頸之一。

蛋白激酶CK2是一種真核細(xì)胞中普遍存在的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，與腫瘤的發(fā)病密切相關(guān)，以其為靶點(diǎn)的抗癌藥物研發(fā)具備重要的臨床價(jià)值和應(yīng)用前景。目前，基于CK2靶點(diǎn)的抗癌先導(dǎo)化合物具有復(fù)雜的多環(huán)結(jié)構(gòu)，使得通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化以改進(jìn)其成藥性面臨著巨大的技術(shù)挑戰(zhàn)。因此，新型直鏈骨架類抗癌藥物的發(fā)現(xiàn)具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

查兒酮類化合物是廣泛分布在一些藥用植物和合成的活性分子中，表現(xiàn)出廣泛的生物活性，成為抗癌先導(dǎo)化合物的重要來源。本發(fā)明在調(diào)研國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)、專利和課題組前期研究工作的基礎(chǔ)上，針對(duì)查兒酮的2-丙烯酮骨架，進(jìn)行抗癌藥效片段五元唑類雜環(huán)基的組合優(yōu)化，進(jìn)而獲得了新型抗癌查兒酮類化合物

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及一種含五元唑類雜環(huán)基查爾酮類衍生物，其制備方法及在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。

發(fā)明人通過深入比較分析天然產(chǎn)物查爾酮及抗癌活化合物CX-4945與CK2結(jié)合模式的差異性，發(fā)現(xiàn)其查爾酮的2-丙烯酮骨架與CX4945的核心骨架區(qū)域完全重合，這表明針對(duì)查爾酮的2-丙烯酮骨架進(jìn)行抗癌藥效片段的組合優(yōu)化，具有較強(qiáng)的合理性和可行性。通過優(yōu)化不同結(jié)構(gòu)及性質(zhì)的抗癌藥效基團(tuán)，最終提出提出在2丙烯酮骨架的R₁位引入五元唑類雜環(huán)基團(tuán)，以得到新型抗腫瘤細(xì)胞增殖活性的化合物。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明提供的一種含五元唑類雜環(huán)基基查爾酮類衍生物具有如通式(I)結(jié)構(gòu)所示的化合物：

其中，R₁為中的任意一種。

當(dāng)R₁為時(shí)，所述化合物為4-((E)-2-((1H-咪唑-2-基)氨基甲酰基) 乙烯基)苯甲酸(化合物1)

當(dāng)R₁為時(shí)，所述化合物為4-((E)-2-(1H-吡唑-4-基-氨基甲酰基) 乙烯基)苯甲酸(化合物2)。

本發(fā)明還提供所述以上兩個(gè)含五元唑類雜環(huán)基基查爾酮類衍生物的制備方法，所述方法的反應(yīng)歷程為：

R₁為中的任意一種。

本發(fā)明所提供化合物的具體合成步驟如下：

(1)將化合物c、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺)和DMAP (4-二甲氨基吡啶)溶于THF中，攪拌反應(yīng)1-3小時(shí)后，向溶液中加入化合物 R1-NH2,所得體系攪拌過夜，加水過濾沉淀物，真空濃縮，得到化合物d；

(2)將步驟(1)所得化合物d溶于甲醇，再加入LiOH水溶液，攪拌反應(yīng)；薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)結(jié)束后真空濃縮，稀鹽酸酸化調(diào)整溶液pH值為酸性，加水抽濾，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，得到粗產(chǎn)物，再經(jīng)硅膠柱層析法分離純化，得到化合物e，即含五元唑類雜環(huán)基查爾酮類衍生物。

上述方法中：

所述步驟(1)中：