[發明專利]一種博舒替尼的制備方法

在審

• 申請號: 201910160425.1
• 申請日: 2019-03-04
• 公開（公告）號: CN111646939A
• 公開（公告）日: 2020-09-11
• 發明（設計）人: 張貴民;孫曉雷;張仲奎
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D215/54
• 分類號: C07D215/54
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種博舒替尼的制備方法。所述方法包括步驟：在惰性氣體保護下，將SM?1，堿性鹽加入有機溶劑中，控溫滴加三氯氧磷，回流反應完畢后，反應液降至室溫，過濾，將所得濾餅溶解于混合溶劑中，再次過濾，濾液中加入有機堿，攪拌析晶，過濾，濾餅真空干燥后即得目標產品博舒替尼。本發明提供了一種在反應體系中加入堿性鹽制備博舒替尼的合成方法，與現有技術相比，反應條件溫和，物料溶解度高，反應時間短、可有效縮短生產周期，適合工業化放大生產。

技術領域

本發明屬于醫藥合成技術領域，具體涉及一種博舒替尼的制備方法。

背景技術

博舒替尼(Bosutinib)，化學名為4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物，由美國惠氏制藥(WyethPharmaceuticals)公司研發，是一種強效的蛋白激酶Scr/Ab1雙重抑制劑，本品在細胞內與底物競爭，抑制表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR-TK)磷酸化，阻斷腫瘤細胞信號的轉導，從而抑制腫瘤細胞生長，誘導其調亡。2010年9月經歐盟批準用于治療慢性粒細胞性白血病(CML)。2012年9月4日，該藥經美國FDA批準上市，商品名為Bosulif。本品為口服片劑，主要用于對包括伊馬替尼(Imatinib)在內的其他治療不耐受或有抵抗性的慢性期、加速期或急變期Ph染色體陽性CML患者。分子量為530.45，分子式為C₂₆H₂₉Cl₂N₅O₃，其CAS號為380843-75-4，化學結構如下所示：

有關博舒替尼制備方法的研究已經有較多文獻報道，除側鏈官能團的轉化方法及轉化順序不斷改進外，還有對于母核喹啉-3-甲腈成環方式的研究。主要有以下幾條合成途徑：

路線一：專利CN100354263C，WO2003093241，US20030212276A1，CN1750824A和文獻J.Med.Chem.,2004,47,1599-1601報道了一種以3-氟-4-甲氧基苯胺為原料，先與(乙氧基亞甲基)氰基乙酸乙酯經過Doebner-Miller反應構建喹啉環中間體，然后與三氯氧磷、三氯化磷或氯化亞砜等氯代劑氯化反應生成4-氯-3-喹啉甲腈衍生物，最后與2,4-二氯-5-甲氧基苯胺和1-(3-羥丙基)-4-甲基哌嗪經Ullmann反應制得博舒替尼。該路線是目前制備博舒替尼的主流方法，具有反應經典和工藝穩定的特點，但由于環化反應需要高溫和長時間回流，并且通過Ullmann反應制備博舒替尼的兩個關鍵步驟都需要較強烈的反應條件，產率較低，限制了該工藝的產業化前景，該路線的總收率為19.6％。

路線二：專利CN100354263C，WO2003093241，US20030212276A1和文獻Bioorg.Med.Chem.,16(2008)405-412則以2-氨基-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯為原料，先與DMF-DMA反應后再與乙腈在丁基鋰作用下構建喹啉環中間體，然后按照上述方法制備博舒替尼。但是該路線在構建喹啉環時使用了丁基鋰，需在-78℃反應，條件較為苛刻；并且同樣采用Ullmann反應制備目標產品，不適合工業化放大操作，該路線的總收率為20.2％。

路線三：文獻Bioorg.Med.Chem.Lett.,10(2000)2477-2480和J.Med.Chem.,2001,44,3965-3977報道了一種以4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯為原料，與2-溴丙烷反應引入異丙基保護，經硝酸硝化，鐵粉-氯化銨還原后和DMF-DMA反應，再與乙腈在丁基鋰作用下環合構建喹啉環中間體，依次經三氯氧膦氯代反應，三氯化鋁脫異丙基保護反應后，最后經三步取代反應得到博舒替尼。該路線采用線性合成策略，不但反應步驟大大延長，而且需使用丁基鋰在-78℃反應，條件較為苛刻。