[發明專利]一種連續逆流微通道萃取制備高純度膽固醇的方法

有效

• 申請號: 201910160334.8
• 申請日: 2019-03-04
• 公開（公告）號: CN109776646B
• 公開（公告）日: 2021-06-04
• 發明（設計）人: 李中賢;劉小培;余學軍;王俊偉;董學亮
• 申請（專利權）人: 河南省科學院高新技術研究中心
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00;B01D11/04
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時立新

本發明公開了一種連續逆流微通道萃取制備高純度膽固醇的方法，屬于化學工程技術領域。其包括以下步驟：（1）將正庚烷、乙酸乙酯、甲醇和水按0.9?1.2:1.1?1.3:0.8?1.0:1體積比混合，靜置后分出上、下相，用上相溶液溶解膽固醇粗品，下相溶液用乙酸調節PH=3.7?4.5作為萃取劑；（2）萃取劑對膽固醇粗品溶液進行連續逆流微通道萃取；（3）將經過逆流微通道萃取得到的膽固醇溶液蒸發，用乙醇重結晶膽固醇。本發明采用連續逆流微通道萃取技術分離提純膽固醇粗品得到高純度醫藥用膽固醇，是一種高效快速制備高純度醫藥用膽固醇的方法。

技術領域

本發明涉及化合物的分離提純方法，屬于化學工程技術領域，具體涉及一種采用連續逆流微通道萃取技術提純膽固醇粗品制備高純度膽固醇的方法。

背景技術

膽固醇是一種重要的醫藥中間體，主要用于維生素D2、D3、人工牛黃、合成激素、抗癌藥物等生產，還可作為蝦的蛻皮激素、養殖飼料的添加劑以及光化學、電子液晶材料。維生素D3生產所需膽固醇的純度要求在95%以上，對應美國藥典的NF級膽固醇，但用于醫藥及液晶材料生產，則要求膽固醇純度在99%以上，2018年5月1日生效的美國藥典41版對醫藥級膽固醇的雜質含量提出了更嚴格的要求。目前膽固醇是從羊毛脂、動物的腦干和魚油中提取，其中都含有較多的24-脫氫膽固醇、7-烯膽烷醇、二氫膽固醇等雜質，難以滿足醫藥生產的質量要求。這些雜質尤其是24-去氫膽固醇與膽固醇性質接近，通過傳統的重結晶提純方法難以去除，為達到醫藥級別的膽固醇含量需經過多次重結晶，收率較低。中國發明專利201310510069.4公開了“一種高純度羊毛脂膽固醇制備方法”，以純度95.0%以上的NF級羊毛脂膽固醇為原料，采用熔融結晶和溶劑重結晶相結合的方法得到了含量99.0%以上的高純度羊毛脂膽固醇，但收率只有60-75%，也難于實現連續化工業化生產。

發明內容

本發明目的是提供一種以膽固醇粗品為原料提純制備高純度醫藥用膽固醇的方法，滿足高回收率的工業化生產需求。

為實現上述目的，本發明采用連續逆流微通道萃取方法，具體技術方案如下：

（A）將正庚烷、乙酸乙酯、甲醇和水按0.9-1.2: 1.1-1.3: 0.8-1.0: 1體積比混合，靜置后分開上、下相，用上相溶液溶解膽固醇粗品，下相溶液用乙酸調節PH=3.7-4.5作為萃取劑；

（B）將萃取劑泵入微通道萃取系統，所述微通道萃取系統包括n個混合模塊M和n個分離模塊S，混合模塊和分離模塊依次間隔，分離模塊下相溶液出口連接前一級混合模塊的進口，上相溶液出口連接下一級混合模塊的進口，如此重復連接，用進料泵分別連接萃取劑和膽固醇粗品溶液儲液罐，且每個分離模塊下相出口連接進料泵控制流速；萃取劑依次進入混合模塊Mn、分離模塊Sn，待萃取劑占有分離模塊Sn體積的約二分之一時，打開Sn下相溶液出料口，通過進料泵進入上一級混合模塊M_n-1，依此操作，逐級逆流至微通道混合模塊M₁，此時開始向混合模塊M₁泵入粗膽固醇溶液，二者在混合模塊M₁中充分混合萃取，進入分離模塊S₁分層，上相溶液進入微通道混合模塊M₂，下相溶液進入回收罐蒸發回收使用，下相液體流速與萃取劑流速相同；如此逐級連續逆流萃取分離，用氣相色譜對每級分離模塊上相的膽固醇純度進行分析，直至達到純度≥99.0%，收集該分離模塊上相溶液，蒸餾回收溶劑，剩余物用乙醇重結晶得到目標產品。

步驟（A）原料膽固醇粗品的膽固醇質量百分含量≥85.0%；制得的膽固醇粗品溶液中膽固醇的重量體積濃度為5.0%-10.0%（g/mL）。

步驟（B）所述分級逆流萃取級數為1-5；萃取劑和膽固醇粗品溶液的流量比為1:1-2。

步驟（B）所述的萃取系統中混合模塊是各種類型的微通道反應/混合模塊。比如：Corning Advanced-Flow^TM微通道心形反應模塊，Bayer微反應器混合模塊等。