[發明專利]咪唑并吡嗪類化合物的制備工藝

有效

• 申請號: 201910155110.8
• 申請日: 2019-02-28
• 公開（公告）號: CN111620875B
• 公開（公告）日: 2021-12-28
• 發明（設計）人: 黃浩喜;陳垌琿;杜振軍;蘇忠海
• 申請（專利權）人: 成都倍特藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 成都華風專利事務所(普通合伙) 51223
• 代理人: 杜朗宇

本發明公開了一種咪唑并吡嗪類化合物的制備工藝，通過選用特定的堿和縮合劑，結合反應體系中參數的調整，并用析晶和打漿后處理法代替現有技術中的柱層析法，只需一步純化即可得到HBR?101純品，顯著提高產品收率的同時，解決大生產操作難度大，成本高等方面的難題，同時降低環境影響，特別適用于工業化生產和商業應用。

技術領域

本發明涉及布魯頓酪氨酸激酶抑制劑制備方法領域，特別是涉及魯頓酪氨酸激酶抑制劑的中間體的生產方法。

背景技術

HBR-101，化學名為(1R，3S，4S)-3-(8-氨基-1-溴咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，分子式為：C₁₇H₂₂BrN₅O₂，結構式如下：

HBR-101是一種用作布魯頓酪氨酸激酶抑制劑的化合物的關鍵中間體，可用于后續合成能夠治療或減輕BTK介導的疾病的藥物，其中包括ACP-196及其他目前處于臨床研究的藥物。該類藥物與目前已經上市的依魯替尼相比，具有較好的活性、更高的心臟安全性，尤其是在藥代方面，在動物口服后，不管是血藥濃度、暴露量、半衰期、口服生物利用度等參數都具有明顯的優勢。

目前雖有現有的合成方法可以合成該化合物，但通常適用的反應規模較小，而實際的大規模工業化生產并不能簡單的將現有方法按比例放大，因為在放大生產過程中，會出現許多不確定因素，帶來收率不穩定、收率降低、安全風險大、工藝條件控制難度大，不能連續生產等問題。

另一方面，現有的合成方法中，后處理時還需對每一步中間體都采用了柱層析純化，收率較低、操作繁瑣、成本高、環境污染大，不利于工業化生產。因此，改進優化該制備工藝已成為目前本領域急需解決的技術問題。

發明內容

本發明目的是提供一種咪唑并吡嗪類化合物的制備工藝，以提高實際大生產中產物收率以及產品純度，以及生產穩定性，并簡化生產步驟，產物收率和純度均較高。

為解決上述技術問題，本發明采用的一個技術方案是：

提供一種化合物III的制備工藝，包括以下內容：

將化合物I、化合物II、溶劑混合后在10～15℃下，依次加入堿、縮合劑進行反應，通過析晶處理得到產物，得化合物III；其中，加料過程中保持反應體系的溫度不高于25℃，加料完畢后，反應體系在20～25℃反應；

其中，化合物I是(3-氯吡嗪-2-基)甲胺二鹽酸鹽；

化合物II是(1R，3R，4S)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸；

化合物III是(1R，3R，4S)-3-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)胺甲酰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯。

進一步地，所述堿選自DIPEA、TEA、NMM中的一種或幾種；所述縮合劑選自HBTU、HATU、HCTU、TSTU、TNTU、DCC+DMAP、EDCI+HOBt、DIC+HOBt、PyBOP、T₃P、DPP-C1、DPPA、BOP-Cl中的一種或幾種。

在本發明的具體實施方式中，所述堿選自DIPEA；所述縮合劑選自HBTU。

進一步地，采用緩慢加入的方式加入堿和縮合劑。

進一步地，所述析晶處理是將反應液緩慢加入水中，析出固體。