[發(fā)明專利]咪唑并吡嗪類化合物的制備工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910155110.8
• 申請日: 2019-02-28
• 公開（公告）號: CN111620875B
• 公開（公告）日: 2021-12-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃浩喜;陳垌琿;杜振軍;蘇忠海
• 申請（專利權(quán)）人: 成都倍特藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 成都華風(fēng)專利事務(wù)所(普通合伙) 51223
• 代理人: 杜朗宇

1.一種化合物III的制備工藝，其特征在于，包括以下內(nèi)容：

將化合物I、化合物II、溶劑混合后在10～15℃下，依次加入堿、縮合劑進(jìn)行反應(yīng)，通過析晶處理得到產(chǎn)物，得化合物III；其中，加料過程中保持反應(yīng)體系的溫度不高于25℃，加料完畢后，反應(yīng)體系在20～25℃反應(yīng)；

其中，化合物I是(3-氯吡嗪-2-基)甲胺二鹽酸鹽；

化合物II是(1R,3R,4S)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸；

化合物III是(1R,3R,4S)-3-(((3-氯吡嗪-2-基)甲基)胺甲酰基)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯；

所述堿選自DIPEA；所述縮合劑選自HBTU。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于，采用緩慢加入的方式加入堿和縮合劑。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于，所述析晶處理是將反應(yīng)液緩慢加入水中，析出固體。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備工藝，其特征在于，所述化合物II的用量為化合物I的0.9～1.5當(dāng)量；所述堿的用量為化合物I的3.0～5.0當(dāng)量；所述縮合劑的用量為化合物I的1.0～1.5當(dāng)量；所述水的用量為50～70L/kg化合物I；所述溶劑選自DMF、CH₂Cl₂、CH₃CN、THF中的一種或幾種。

5.一種化合物VI的制備工藝，其特征在于，包括以下內(nèi)容：

(1)通過權(quán)利要求1～4任一項所述方法制備化合物III；

(2)將化合物III、溶劑混合并置于氮?dú)饣蚨栊詺怏w氛圍中在0～10℃下，加入脫水劑，再升溫至20～25℃進(jìn)行反應(yīng)，將反應(yīng)液與弱堿水溶液混合，再經(jīng)萃取、移除溶劑，得化合物IV；

(3)將化合物IV與鹵化試劑進(jìn)行鹵化反應(yīng)得到化合物V；

(4)將化合物V通過與胺化試劑進(jìn)行胺化反應(yīng)，再通過打漿處理即得化合物VI；所述打漿處理的使用的溶劑選自甲基叔丁基醚、異丙醚、乙醇、甲醇、乙醚、正庚烷、石油醚、乙酸乙酯中的一種或幾種；

其中，化合物IV是(1R,3S,4S)-3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯；

化合物V和化合物VI結(jié)構(gòu)式如下：

X選自鹵素。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備工藝，其特征在于：所述脫水劑選自POCl₃、PCl₅、(COCl)₂、SOCl₂、ZnCl₂中的一種或幾種；所述鹵化試劑選自氯化劑、溴化劑、碘化劑中的一種或幾種；所述胺化試劑選自氨水、氨氣、液氨中的一種或幾種。

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備工藝，其特征在于，步驟(2)中，所述將反應(yīng)液與弱堿水溶液混合，是將反應(yīng)液緩慢加入弱堿水溶液在控溫10～15℃中淬滅反應(yīng)，并攪拌2h。