[發明專利]茚滿類化合物在預防和/或治療與單胺氧化酶A相關疾病的藥物中的應用

在審

• 申請號: 201910152166.8
• 申請日: 2019-02-28
• 公開（公告）號: CN109966276A
• 公開（公告）日: 2019-07-05
• 發明（設計）人: 廖晨鐘;程凱;謝周令;李世玉;呂笑;田永彬
• 申請（專利權）人: 合肥工業大學
• 主分類號: A61K31/135
• 分類號: A61K31/135;A61P35/00;A61P25/24;A61P25/22;C07C319/14;C07C323/22;C07C319/20;C07C323/31
• 代理公司: 合肥天明專利事務所(普通合伙) 34115
• 代理人: 金凱

本發明公開了一種茚滿類化合物在預防和/或治療與單胺氧化酶A相關疾病的藥物中的應用，具體是指1,4?二取代茚滿類化合物在預防和/或治療惡性腫瘤、抑郁癥、焦慮癥等疾病的藥物中的應用。通過活性測試，表明在1,4?二取代茚滿類化合物當中，當橋連原子為S且苯環上有相應取代基時，它們會對MAO?A顯示出非常優異的活性，且在MAO家族內部表現出高選擇性，從而可以降低VEGF?A/NRP1/AKT/FOXO1途徑TWIST1的表達，抑制腫瘤的侵襲、轉移及上皮?間質轉化的發生；能夠提高細胞內5?羥色胺、去甲腎上腺素和腎上腺素等單胺類物質的濃度，用于治療焦慮癥和抑郁癥。

技術領域

本發明屬于化合物新應用技術領域，具體涉及一種茚滿類化合物在預防和/或治療與單胺氧化酶A相關疾病的藥物中的應用。

背景技術

癌癥作為嚴重威脅人類健康的疾病，近十年來呈現出持續增長的態勢。世界衛生組織(WHO)指出，在世界范圍內，2012年約有1400萬新發癌癥病例，預計20年后全球每年這個數字會上升到2200萬，而同期癌癥死亡病例將從每年的820萬例上升到每年的1300萬例，其中中國的情況尤為嚴重。癌癥不僅僅給患者自己和其家庭帶來了沉重的精神、經濟等負擔，也對公共安全和社會穩定帶來了極大地挑戰。目前癌癥的常規治療手段主要有外科手術、放射治療、化學藥物治療以及免疫治療。傳統化學藥物療法的作用機制在于抑制迅速增殖的癌細胞DNA合成，對正常細胞也有著很大程度的不良反應，近年來，隨著對腫瘤生物學研究的深入，科學人員對腫瘤形成分子水平上的原因有了很大的認識，能夠特異性抑制癌細胞而對正常細胞沒有損害的藥物是研究者們長期追求的目標。

如同癌癥，罹患抑郁癥(Depression，DEP)的人數也在急劇的攀升。根據WHO報告，目前抑郁癥是全球第四大疾病負擔，也是導致患者功能殘疾的主要原因之一。大約有1/7的人會在人生的某個階段遭受抑郁癥困擾。在中國，抑郁癥的發病率約為6％，目前已確診的抑郁癥患者為3000萬人左右。調查顯示，這3000萬抑郁癥患者只有不到10％得到專業的救助和治療，同時，還有相當多的患者根本沒有意識到自己患有抑郁癥，更沒有進行過診治。

單胺氧化酶(Monoamine oxidase，MAO)，是結合在細胞線粒體外膜的一種黃素蛋白酶，MAO分為兩種亞型，單胺氧化酶A(MAO-A)和單胺氧化酶B(MAO-B)。這二者有約70％的序列同源性。MAO-A的底物結合部位的疏水性比MAO-B更強，MAO-A的底物在活性中心旋轉的自由度也要優于MAO-B。前者主要分布在兒茶酚胺能神經元中，可氧化5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine，5-HT)、去甲腎上腺素(Noradrenaline，NA)和腎上腺素等單胺類物質，后者主要分布在神經膠質細胞和組胺能神經元中，可氧化多巴胺(Dopamine，DA)、芐胺(Benzylamine)和β-苯乙胺(β-phenylethylamine)等單胺類物質。當腦內的MAO活性變化時，可致中樞神經系統疾病，如帕金森病(Parkinson's disease，PD)、抑郁癥(Depression，DEP)和阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)。

自上世紀50年代初，苯異丙肼作為第一個抗抑郁的MAO-A抑制藥物，于1957年試用于抑郁患者并獲得成功。在此之后，相繼有鹽酸去甲替林(NortriptylineHydrochloride)、硫酸苯乙肼(Phenelzine Sulfate)、氯吉蘭(Clorgyline)、托洛沙酮(Toloxatone)等多個MAO-A抑制劑獲批上市，但是目前其應用還受到藥代、藥動等方面的限制，并未有長效的藥物。