[發(fā)明專利]二氫色原酮拼接吡咯螺環(huán)氧化吲哚化合物及其制備方法及應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910150265.2
• 申請日: 2019-02-28
• 公開（公告）號: CN109776554B
• 公開（公告）日: 2022-02-15
• 發(fā)明（設計）人: 劉雄利;岳靜;汪軍鑫;徐圣文;常順琴;周英
• 申請（專利權）人: 貴州大學
• 主分類號: C07D491/20
• 分類號: C07D491/20;A61P35/00;A61P35/02;A61K31/407
• 代理公司: 貴陽中新專利商標事務所 52100
• 代理人: 李亮;程新敏

本發(fā)明公開了一種二氫色原酮拼接吡咯螺環(huán)氧化吲哚化合物，本發(fā)明以3?羧酸取代的色酮、各種取代的靛紅、肌氨酸按摩爾比為2:3:6的比例在有機溶劑中，進行1,3?偶極子[3+2]環(huán)加成反應，獲得二氫色原酮拼接吡咯螺環(huán)氧化吲哚化合物，該類化合物包含潛在的生物活性二氫色原酮和吡咯螺環(huán)氧化吲哚骨架，可以為生物活性篩選提供化合物源，對藥物的篩選和制藥行業(yè)具有重要的應用價值。本發(fā)明操作簡單易行，原料合成便宜易得，可以在各種有機溶劑中進行，也具有較好的空氣穩(wěn)定性，適用性廣，對于各種取代基都有很好的兼容性。且該類化合物對人白血病細胞(K562)和PC?3(人前列腺癌)具有抑制活性。

技術領域

本發(fā)明涉及化學技術和藥學技術領域，尤其是一種二氫色原酮拼接吡咯螺環(huán)氧化吲哚化合物及其制備方法及應用。

背景技術

把具有生物活性基團拼接到具有活性分子骨架中在有機化學和醫(yī)藥化學中是極其重要的研究領域。(1)多官能團氧化吲哚廣泛存在天然產物和合成藥物分子中，其中，尤其3-吡咯螺環(huán)氧化吲哚因為具有廣泛的生物活性，吸引了許多化學工作者及醫(yī)藥化學團隊的廣泛關注，例如，天然產物3-吡咯螺環(huán)氧化吲哚類化合物pteropodine和alstonisine表現明顯的生物活性。(2)二氫色原酮骨架也普遍存在天然產物和藥物分子中。例如:天然產物分子elaeocarpine，diaportheone B和tephrosin和12a-hydroxy-a-toxicarol共享一個二氫色原酮分子單元，這些化合物在解除病痛、經濟發(fā)展中起著重大作用。鑒于3-吡咯螺環(huán)氧化吲哚骨架具有潛在的生物活性，多取代二氫色原酮骨架屬于潛在的生物活性骨架。因此，把多取代二氫色原酮骨架拼接到3-吡咯螺環(huán)氧化吲哚骨架，合成一系列新的潛在多活性官能團的氧化吲哚和二氫色原酮衍生物，可以為生物活性篩選提供化合物源，對藥物的篩選和制藥行業(yè)具有重要的應用價值(如圖8所示)。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是：提供一種二氫色原酮拼接吡咯螺環(huán)氧化吲哚化合物及其制備方法與應用，它是一類重要的醫(yī)藥中間體類似物和藥物分子類似物，對藥物篩選和制藥行業(yè)具有重要的應用價值，且其合成方法非常經濟簡便。

本發(fā)明還發(fā)現該類化合物在制備防治腫瘤疾病藥物中的應用。

本發(fā)明是這樣實現的：二氫色原酮拼接吡咯螺環(huán)氧化吲哚化合物，該化合物具有如下通式(Ⅰ)的結構：

式中，R¹為甲基或乙基或苯基或芐基；R²為氫或氯或氟或甲基；R³為氟或甲基或氫。

二氫色原酮拼接吡咯螺環(huán)氧化吲哚化合物的制備方法，將3-羧酸取代的色酮、各種取代的靛紅、肌氨酸按摩爾比為2:3:6的比例在有機溶劑中，進行1,3-偶極子[3+2]環(huán)加成反應，獲得二氫色原酮拼接吡咯螺環(huán)氧化吲哚化合物。

合成路線舉例如下：

其中合成路線中的化合物，其取代基滿足R¹為甲基或乙基或苯基或芐基；R²為氫或氯或氟或甲基；R³為氟或甲基或氫。

反應機理如下：

所述的有機溶劑為乙腈、甲苯、乙醇、或甲醇。

3-羧酸取代的色酮、各種取代的靛紅、肌氨酸，在有機溶劑中的反應溫度為80℃-100℃，反應時間為1-5小時。

二氫色原酮拼接吡咯螺環(huán)氧化吲哚化合物在制備防治腫瘤疾病藥物中的應用。