[發(fā)明專利]一種靶向泛素化降解EGFR蛋白的化合物及其藥物組合物和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910144566.4
• 申請日: 2019-02-27
• 公開（公告）號: CN109928956B
• 公開（公告）日: 2020-10-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張興賢
• 申請（專利權(quán)）人: 杭州偶聯(lián)醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61K31/506;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 杭州天勤知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

本發(fā)明公開了一種具有下式所示結(jié)構(gòu)靶向泛素化降解EGFR蛋白的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，還公開了一種包括該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物以及該藥物化合物制成的制劑。該類化合物表現(xiàn)出了優(yōu)異的EGFR降解作用且具有良好的抗腫瘤活性，因此，本發(fā)明還公開了所述化合物在制備EGFR蛋白抑制劑和制備預(yù)防或/和治療癌癥中的應(yīng)用，在醫(yī)療領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種靶向泛素化降解EGFR蛋白的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和以該化合物為活性成分的藥物組合物，以及在治療和/或預(yù)防腫瘤中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

泛素-蛋白酶體途徑(ubiquitin proteasome pathway，UPP)是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解的主要途徑，參與細(xì)胞內(nèi)80％以上蛋白質(zhì)的降解。UPP由泛素、泛素活化酶E1、泛素結(jié)合酶E2、泛素連接酶E3、蛋白酶體及其底物(蛋白質(zhì))構(gòu)成。UPP特異性降解蛋白質(zhì)的過程分兩個階段：(1)蛋白底物泛素化：泛素分子由APP提供能量，被E1激活轉(zhuǎn)移到E2，然后經(jīng)E3與特異性蛋白底物結(jié)合；(2)蛋白底物降解：被泛素化的蛋白分子能夠被蛋白酶體識別，并進入蛋白酶體降解成短鏈的多肽分子。

蛋白水解靶向嵌合分子(Proteolysis Targeting Chimeras，PROTACs)是利用一種雙功能小分子將目標(biāo)蛋白和細(xì)胞內(nèi)的E3拉近，從而導(dǎo)致目標(biāo)蛋白質(zhì)的降解，PROTACs包含三部分功能結(jié)構(gòu)：(1)可以與蛋白底物相結(jié)合的部分；(2)能夠與E3相結(jié)合的部分；(3)前兩部分的連接鏈。細(xì)胞內(nèi)PROTACs可以同時與靶蛋白及E3結(jié)合，使本來不能與E3結(jié)合的靶蛋白泛素化，進而被蛋白酶體識別并降解(Angew.Chem.Int.Ed.Engl,2016,55(6),1996-1973)。

研究證明，下式化合物A類似物可以與CRBN蛋白結(jié)合，CRBN蛋白為CUL4-RBX1-DDB1-Cereblon(CRL4^CRBN)E3泛素連接酶復(fù)合物的底物受體蛋白，結(jié)合后通過泛素-蛋白酶體途徑進行蛋白水解(Nature,2014,512(7512):49-53)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供了一種靶向泛素化降解EGFR蛋白的化合物，該類化合物表現(xiàn)出了優(yōu)異的EGFR降解作用且具有良好的抗腫瘤活性，在醫(yī)療領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用前景。

本發(fā)明的另一目的在于提供了上述靶向泛素化降解EGFR蛋白的化合物制備EGFR蛋白抑制劑中的應(yīng)用，還提供了上述化合物在在預(yù)防和/或治療癌癥中的應(yīng)用。

具有式Ⅰ或式Ⅱ所示的靶向泛素化降解EGFR蛋白的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽：

式Ⅰ和式Ⅱ中，m為1～2的整數(shù)，n為1～6的整數(shù)。

本發(fā)明所述的化合物為一種蛋白水解靶向嵌合分子(PROTACs)，其包括可以與EGFR蛋白底物相結(jié)合的部分、可以與E3結(jié)合的部分以及連接鏈，利用這種雙功能小分子可以將目標(biāo)蛋白和細(xì)胞內(nèi)的E3拉近，從而使本來不能與E3結(jié)合的EGFR靶蛋白泛素化，進而被蛋白酶體識別并降解。

優(yōu)選地，上述n為2～4的整數(shù)，優(yōu)選的化合物降解EGFR蛋白效果更好，其抗腫瘤活性也更強。

本發(fā)明還公開了上述靶向泛素化降解EGFR蛋白的化合物的制備方法，所述的式Ⅰ和式Ⅱ化合物的制備過程如下：

具體包括：分別將式III化合物或式V化合物溶于有機溶劑中，于室溫下加入式IV化合物和二異丙基乙胺，加熱至80～90℃反應(yīng)10～14h，萃取、洗滌、干燥后，分別得到式I或式II所示的化合物。

本發(fā)明還公開了一種藥物組合物，包括上述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，與藥學(xué)上可接受的載體。