[發明專利]一種鹽酸左旋米那普侖雜質的制備方法

在審

• 申請號: 201910144524.0
• 申請日: 2019-02-27
• 公開（公告）號: CN111620807A
• 公開（公告）日: 2020-09-04
• 發明（設計）人: 陳鵬;李恩民;趙國磊
• 申請（專利權）人: 北京萬全德眾醫藥生物技術有限公司
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種藥物中雜質的合成，提供了一種合成鹽酸左旋米那普侖雜質的制備方法。本發明以苯乙腈和R?環氧氯丙烷為起始原料，經取代、氯代、蓋博瑞爾合成伯胺、氰基水解、關環。得到鹽酸左旋米那普侖雜質。有利于研究鹽酸左旋米那普侖的有關物質。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，尤其涉及鹽酸左旋米那普侖雜質的制備方法。

背景技術

鹽酸左旋米那普侖由法國Pierre Fabre公司研制開發推廣的一種口服選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，廣泛用于治療重度抑郁癥，療效明顯且無抗膽堿能作用，更加安全可靠。其2009年于美國FDA批準上市。

鹽酸左旋米那普侖的藥學價值隱去很多化學家的關注，目前有諸多鹽酸左旋米那普侖或米那普侖中間體的合成報道。但對其雜質研究的報道相對較少。本專利主要研究了鹽酸左旋米那普侖雜質的制備方法，其雜質結構式為：

目前文獻報道鹽酸左旋米那普侖的制備方法其主要合成路線如下：

路線一：

路線二：

這兩條是鹽酸左旋米那普侖制備的主流路線，但這兩條路線不可避免地在制備氨基時使用堿，該過程會導致酰胺鍵的水解，進而關環生成內酰胺結構，既鹽酸左旋米那普侖雜質1。

發明內容

本發明的目的在于提供鹽酸左旋米那普侖雜質的制備方法，為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種鹽酸左旋米那普侖雜質的合成方法，其特征在于包括如下步驟：

（1）以苯乙腈和R-環氧氯丙烷為起始物料，選擇氨基鈉為堿，甲苯充當反應溶劑，得到(1S,2R)- 2 -(羥甲基)- 1 -苯基環丙烷- 1 -腈：

（2）(1S,2R)- 2 -(羥甲基)- 1 -苯基環丙烷- 1 -腈與氯化亞砜發生氯代反應得到(1S,2R)- 2 -(氯甲基)- 1 -苯基環丙烷- 1 -腈。

（3）(1S,2R)- 2 -(氯甲基)- 1 -苯基環丙烷- 1 -腈與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽發生取代反應，得到(1S,2R)- 2 -(鄰苯二甲酰亞胺甲基)- 1 -苯基環丙烷- 1 -腈：

（4）(1S,2R)- 2 -(鄰苯二甲酰亞胺甲基)- 1 -苯基環丙烷- 1 -腈與水合肼反應，得到(1S,2R)- 2 -(氨甲基)- 1 -苯基環丙烷- 1 -腈

（5）(1S,2R)- 2 -(氨甲基)- 1 -苯基環丙烷- 1 -腈現在堿性條件下，將氰基水解，后在酸性條件下關環，得到目標化合物（5）

如（1）的合成方法，其特征在于反應堿氨基鈉與苯乙腈的摩爾比為1：1.05~1.3。

如（4）的合成方法，其特征在于反應試劑為水合肼或乙醇胺

如（5）的合成方法，其特征在于反應堿為氫氧化鉀；堿的濃度為10~30%（m/v）

具體實施方式

實施例1：

化合物（1）的制備：