[發(fā)明專利]一種制備3-鹵代-N-保護(hù)-L-酪氨酸甲酯的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910141722.1
• 申請(qǐng)日: 2019-02-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109704996B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-06-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉娜娜;劉建平;侯紹剛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 安陽(yáng)工學(xué)院
• 主分類號(hào): C07C269/06
• 分類號(hào): C07C269/06;C07C271/22
• 代理公司: 成都其高專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 51244
• 代理人: 廖曾

本發(fā)明公開(kāi)了一種制備3?鹵代?N?保護(hù)?L?酪氨酸甲酯的方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。將N?保護(hù)?L?酪氨酸甲酯先后與氯甲基甲醚和NXS反應(yīng)得到3?鹵代?N?保護(hù)?O?甲基甲醚?L?酪氨酸甲酯，接著在鈀催化下氫氣氛圍下脫甲基甲醚得到3?鹵代?N?保護(hù)?L?酪氨酸甲酯。本發(fā)明為制備該類化合物提供了新的選擇，反應(yīng)條件溫和，每步反應(yīng)選擇性高，后處理簡(jiǎn)單，具有潛在的工業(yè)放大價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備3-鹵代-N-保護(hù)-L-酪氨酸甲酯的方法。

背景技術(shù)

環(huán)肽類天然產(chǎn)物在抗腫瘤和抗菌等活性方面效果顯著，是目前新藥研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。酪氨酸骨架廣泛存在于天然產(chǎn)物中，對(duì)維持抗腫瘤或抗菌活性具有重要意義。在這類天然產(chǎn)物的合成中氨基酸的選擇性保護(hù)和去保護(hù)對(duì)控制反應(yīng)位點(diǎn)、提高反應(yīng)效率至關(guān)重要。目前對(duì)于酪氨酸酚羥基的保護(hù)，以芐基和甲基居多，對(duì)氨基的保護(hù)主要是叔丁氧羰基和芐氧羰基，以3位為碘代的酪氨酸衍生物為例，常見(jiàn)的制備方法如下：

Mark Paetzel和Floyd E.Romesberg研究小組以3-碘代-L-酪氨酸為原料，與二氯亞砜在甲醇中反應(yīng)，得到3-碘-酪氨酸甲酯。然后再與二碳酸二叔丁酯(Boc₂O)反應(yīng)得到叔丁氧羰基保護(hù)的3-碘-酪氨酸甲酯。最后與溴化芐反應(yīng)，得到3-碘-N-叔丁氧羰基-O-芐基-酪氨酸甲酯[J.Am.Chem.Soc.,2011,133:17869-17877]，反應(yīng)方程式為：

Christopher J.Moody研究小組在合成3-碘-N-芐氧羰基-O-芐基-酪氨酸叔丁酯的時(shí)候，同樣以3-碘-L-酪氨酸為原料，將其先后與氯甲酸芐酯(CbzCl)和叔丁基溴(t-BuBr)反應(yīng)，得到3-碘-N-芐氧羰基-酪氨酸叔丁酯。最后與溴化芐反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物。該反應(yīng)路線總收率為50％[Chem.Eur.J.,2016,22:1-11]，反應(yīng)方程式為：

Floyd E.Romesberg等人將酪氨酸甲酯與CbzCl和硫酸二甲酯(DMS)反應(yīng)，得到N-芐氧羰基-O-甲基-酪氨酸甲酯，然后與碘和硫酸銀反應(yīng)得到3-碘-N-芐氧羰基-O-甲基-酪氨酸甲酯，反應(yīng)總收率為61％[J.Am.Chem.Soc.,2007,129:15830-15838]，反應(yīng)方程式為：

以上述示例為代表，目前文獻(xiàn)報(bào)道的3-碘-酪氨酸衍生物的合成方法主要有兩種，一種是以酪氨酸為原料，經(jīng)保護(hù)然后碘代合成目標(biāo)化合物。另一種是以3-碘-酪氨酸為原料，經(jīng)保護(hù)然得到目標(biāo)化合物。

第一種方法原料便宜，整體收率較高，但第二種方法原料昂貴，總體收率沒(méi)有第一種方法高。另外，用芐基和甲基保護(hù)酚羥基的主要缺點(diǎn)是脫芐基時(shí)常用鈀催化氫化，這就要求分子中羧基和氨基的保護(hù)基必需是耐氫化的基團(tuán)，否則這些基團(tuán)也一并脫去；而脫甲基時(shí)需要用到三溴化硼、三氟化硼乙醚等強(qiáng)路易斯酸，容易致使其他不耐酸基團(tuán)反應(yīng)。由此可見(jiàn)，氨基酸衍生物的合成中，保護(hù)基的選擇性反應(yīng)具有重要作用。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述缺點(diǎn)，本發(fā)明采用N-保護(hù)-L-酪氨酸甲酯先后與鹵甲基甲醚和NXS反應(yīng)得到3-鹵代-N-保護(hù)-O-甲基甲醚-L-酪氨酸甲酯，在鈀催化劑、氫氣條件下選擇性脫保護(hù)后得到3-鹵代-N-保護(hù)-L-酪氨酸甲酯。

本發(fā)明提供了一種制備3-鹵代-N-保護(hù)-L-酪氨酸甲酯的方法，其特征在于包括如下步驟：

包括如下步驟：

第一步、將N-保護(hù)-L-酪氨酸甲酯依次與MOMX和NXS反應(yīng)得到3-鹵代-N-保護(hù)-O-甲基甲醚-L-酪氨酸甲酯；

第二步、3-鹵代-N-保護(hù)-O-甲基甲醚-L-酪氨酸甲酯在鈀催化下、氫氣氛圍中脫保護(hù)得到3-鹵代-N-保護(hù)-L-酪氨酸甲酯。