[發明專利]一種改進的纈沙坦反應混合液的后處理方法

有效

• 申請號: 201910140607.2
• 申請日: 2019-02-26
• 公開（公告）號: CN109761924B
• 公開（公告）日: 2020-09-01
• 發明（設計）人: 姚成志;余奎;潘啟嬌;劉文金;王剛;孫海濤;郭少征;黃勤;王邦鳳;寧方青
• 申請（專利權）人: 安徽美諾華藥物化學有限公司;宣城美諾華藥業有限公司
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04
• 代理公司: 浙江千克知識產權代理有限公司 33246
• 代理人: 裴金華

本發明提供了改進的纈沙坦反應混合液的的后處理方法，步驟包括：非酰胺類溶劑中N?[(2'?氰基聯苯?4?基)甲基]?N?(1?氧代戊基)?L?纈氨酸甲酯和疊氮化物環化反應后再在堿性條件下將酯水解得到的含纈沙坦的堿性反應混合物加入足以淬滅剩余的疊氮化物但不過量太多的亞硝酸鈉，適宜的溫度范圍內鹽酸酸化到弱酸性，萃取或者過濾分離出有機相后，水洗后分去或者濾去水層，適宜溫度下加入水和與水不混溶的有機溶劑，酸化到pH不大于1.0，分去水層，洗滌，分水，濃縮，乙酸乙酯結晶得粗品。本發明提供的后處理方大大降低了纈沙坦潛在基因毒性亞硝雜質V320的生成，而且無高毒的N?亞硝基二甲胺NDMA、N?亞硝基二乙胺NDEA和疊氮根殘留，保證了纈沙坦用藥的安全性，而且易于工業化。

技術領域

本發明涉及藥物及藥物中間體合成領域，具體涉及改進的一種纈沙坦反應混合液的后處理方法。

背景技術

纈沙坦（Valsartan），化學名：N-戊酰基-N-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)[1,1'-聯苯]-4-基]甲基]-L-纈氨酸，結構如式（I）所示，是瑞士諾華公司研發的一種血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）。它具有降血壓效果持久穩定，副作用少以及能與其他沙坦類藥物聯合使用等優點，上市后受到臨床青睞，目前纈沙坦已進入2017年《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》。成為治療高血壓疾病的一線藥物，在臨床中發揮著重要的作用。

纈沙坦藥物分子中藥效基團為聯苯四氮唑，在工業化生產中，其構建通常采用聯苯氰基化合物與疊氮化合物在Lewis酸催化下進行環加成反應合成聯苯四氮唑環，商業化生產路線如下所示：

生產中為了提高纈沙坦氰基中間體(II)的轉化率，通常需要使用過量疊氮化物，因此后處理過程中，必需有針對過量的疊氮化物進行無害化處理步驟，不然，在后序工藝中會產生有毒的疊氮酸，同時含有疊氮化物的物料在轉移過程中遇到銅等重金屬易發生爆炸事故。因此為了保證工藝的安全性，必須對過量的疊氮化物進行淬滅，目前，常用的方法是采用酸性條件下亞硝酸鈉淬滅。

可是，近期，FDA在已上市的纈沙坦原料藥中檢出微量的N-亞硝基二甲胺(NDMA)和N-亞硝基二乙胺(NDEA) 雜質，在全球引發廣泛關注。根據世界衛生組織國際癌癥研究機構致癌物清單，NDMA和NDEA均屬于2A類致癌物質，即對人類致癌性證據有限，但對實驗動物致癌性證據充分的物質。近期，EMA已制定了纈沙坦中NDMA和NDEA的臨時限度-NDMA不大于0.3ppm,NDEA不大于0.082ppm。同時，亞硝胺類化合物V320，化學名為N-((2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)-N-亞硝基-L-纈氨酸屬于ICH M7指南中明確提出的具有較高致癌性（“關注隊列”）的物質，因此該類化合物應在藥品中予以嚴格控制-根據檢測，原研諾華公司的制劑產品中V320的含量控制在30ppm左右，因此可以認為30ppm是其合理限度。開發一種NDMA、NDEA、 V320和疊氮化物等雜質控制在限度以下的纈沙坦工藝是非常有必要的。

原研諾華公司的纈沙坦制劑產品中NDMA,NDEA和V320含量：

發明內容

根據目前已有的報道，纈沙坦原料藥中的亞硝胺類雜質都是由二級胺（雜質胺或者制備過程中的中間體）和亞硝酸反應生成的，例如CN108752285A指出，當使用DMF作為四氮唑環合溶劑時，在高溫環合反應時，DMF容易分解產生二甲胺，在使用亞硝酸淬滅過量的疊氮化鈉時，二甲胺和亞硝酸產生基因毒性雜質N-亞硝基二甲胺（NDMA）。類似地，DMAC作為四氮唑環合溶劑時也會產生NDMA雜質。產生過程如下：