[發明專利]一種改進的纈沙坦反應混合液的后處理方法

有效

• 申請號: 201910140607.2
• 申請日: 2019-02-26
• 公開（公告）號: CN109761924B
• 公開（公告）日: 2020-09-01
• 發明（設計）人: 姚成志;余奎;潘啟嬌;劉文金;王剛;孫海濤;郭少征;黃勤;王邦鳳;寧方青
• 申請（專利權）人: 安徽美諾華藥物化學有限公司;宣城美諾華藥業有限公司
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04
• 代理公司: 浙江千克知識產權代理有限公司 33246
• 代理人: 裴金華

1.一種改進的纈沙坦反應混合液的后處理方法，反應混合液通過N-[(2'-氰基聯苯-4-基)甲基]-N-(1-氧代戊基)-L-纈氨酸甲酯（Ⅱ）和疊氮化鈉在氯化鋅和溶劑存在下發生環化反應生成纈沙坦甲酯（），再在堿性條件下發生纈沙坦甲酯水解反應得到，其特征在于，包括以下步驟：

（1）在上述反應混合液中加入亞硝酸鈉，所述亞硝酸鈉和前述環化反應中過量的疊氮化鈉的摩爾比為1.1:1；

（2）在0~15℃溫度范圍內加入鹽酸水溶液至pH= 3.5~4.5；

（3）通過萃取或者過濾的方法從上述含水混合物中分離出固態、半固態或者油狀有機相后，用水淋洗，分去或者濾去水層；

（4）溫度控制在15℃以下，所得有機相加入水和與水不混溶的有機溶劑，滴加鹽酸水溶液至pH不大于1.0，攪拌后靜置分層，分去水層；

（5）所得有機相加入水和不與水混溶的有機溶劑，攪拌后靜置分層，分去水層；（6）減壓濃縮所得有機層至無溶劑蒸出；

（7）乙酸乙酯結晶得到纈沙坦粗品。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述N-[(2'-氰基聯苯-4-基)甲基]-N-(1-氧代戊基)-L-纈氨酸甲酯（Ⅱ）和疊氮化鈉在氯化鋅存在下發生環化反應生成纈沙坦甲酯（）的溶劑為二乙二醇二甲醚。

3.根據權利要求1-2中任一項所述的方法，其特征在于，所述纈沙坦甲酯（）水解所用的堿為氫氧化鈉水溶液。

4.根據權利要求1-2中任一項所述的方法，其特征在于，步驟（4）和（5）所述與水不混溶的有機溶劑為乙酸乙酯。

5.一種改進的纈沙坦反應混合液的后處理方法，反應混合液通過N-[(2'-氰基聯苯-4-基)甲基]-N-(1-氧代戊基)-L-纈氨酸甲酯（Ⅱ）和疊氮化鋅四甲基乙二胺復鹽在與水不混溶的有機溶劑存在下發生環化反應生成纈沙坦甲酯（），再在堿性條件下發生纈沙坦甲酯（）水解反應得到，其特征在于，包括以下步驟：

（1）上述反應混合物分去有機溶劑層后，所得水層中加入亞硝酸鈉，所述亞硝酸鈉和前述環化反應中過量的復鹽的摩爾比為2.2~2.6：1；

（2）在0~15℃溫度范圍內加入鹽酸水溶液至pH 3.5~4.5；

（3）通過萃取或者過濾的方法從上述含水混合物中分離出固態、半固態或者油狀有機相后，用水淋洗，分去或者濾去水層；

（4）溫度控制在15℃以下，所得有機相加入水和不與水混溶的有機溶劑，滴加鹽酸水溶液至pH不大于1.0，攪拌后靜置分層，分去水層；

（5）所得有機相加入水和不與水混溶的有機溶劑，攪拌后靜置分層，分去水層；重復此洗滌過程；

（6）減壓濃縮所得有機層至無溶劑蒸出；

（7）乙酸乙酯結晶得到纈沙坦粗品。

6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于所述N-[(2'-氰基聯苯-4-基)甲基]-N-(1-氧代戊基)-L-纈氨酸甲酯（Ⅱ）和疊氮化鋅四甲基乙二胺復鹽發生環化反應生成纈沙坦甲酯（）的溶劑為甲苯。

7.根據權利要求5-6中任一項所述的方法，其特征在于所述纈沙坦甲酯（）水解所用的堿為氫氧化鈉水溶液。

8.根據權利要求5-6中任一項所述的方法，其特征在于，步驟（4）和（5）所述與水不混溶的有機溶劑為乙酸乙酯。