[發明專利]碘海醇雜質F的合成方法及其在碘海醇雜質G、雜質H和雜質M合成中的應用

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• 申請號: 201910140603.4
• 申請日: 2019-02-26
• 公開（公告）號: CN109912445A
• 公開（公告）日: 2019-06-21
• 發明（設計）人: 詹國武;熊安偉;周中平;錢志達
• 申請（專利權）人: 兄弟科技股份有限公司
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C237/32
• 代理公司: 杭州永航聯科專利代理有限公司 33304
• 代理人: 侯蘭玉

1.一種如式1所示的碘海醇雜質F的合成方法，

其特征在于：該方法是以5-硝基-1,3-苯二甲酸二甲酯(式2化合物)和2,3-二羥基丙胺為原料制備式3化合物，式3化合物與氫氣還原反應制得式4化合物，式4化合物再與一氯化碘反應得到碘海醇雜質F，

該方法的合成路線為

2.根據權利要求1所述的碘海醇雜質F的合成方法，其特征在于該方法包括如下步驟：

(1)合成式3化合物

將5-硝基-1,3-苯二甲酸二甲酯(式2化合物)置于的反應瓶中，加入甲醇攪拌均勻，再滴加入2,3-二羥基丙胺，室溫下滴加入甲醇鈉，保持溫度20-50℃反應20-40小時，HPLC檢測原料反應完，降溫至室溫用鹽酸或醋酸調pH為5-7，加水，混合得酯交換反應液后用于下一步加氫還原反應；

(2)合成式4化合物

將上述酯交換反應液加入高壓釜中，加入5％Pa/C，排空，通入氫氣，升溫到50-100℃反應2-5小時，反應畢，降溫，取出，過濾，濾液用鹽酸調pH為1-1.5，還原液用于下一步碘化反應；

(3)合成式1化合物

將還原液加入反應瓶中，升溫到30-80℃，滴加配制好的一氯化碘溶液，反應3-10小時，降溫到20-40℃，加入適量亞硫酸鈉消碘，再用大孔吸附樹脂吸附，用5-10％的甲醇水溶液梯度洗脫，收集產物段，濃縮得淡黃色固體，即是雜質F。

3.一種權利要求1所述的碘海醇雜質F(式1化合物)在合成碘海醇雜質G、雜質H和雜質M中的應用。本發明以5-硝基-1,3-苯二甲酸為起始原料合成關鍵中間體式1化合物，通過該中間體與不同原料反應制備碘海醇雜質G、雜質H、雜質M。

4.一種碘海醇雜質G(式6化合物)的合成方法，其特征在于：該方法采用權利要求1所述的碘海醇雜質F作為起始原料進行合成碘海醇雜質G，合成路線是

5.根據權利要求4所述的碘海醇雜質G的合成方法，其特征在于該方法是：原料醋酐、濃硫酸和碘海醇雜質F，攪拌均勻升溫到50-100℃，反應10-20小時，HPLC檢測反應完畢，蒸出未反應完的醋酐，加適量水，室溫下加入適量氫氧化鈉調pH為9-11，HPLC檢測反應完，用鹽酸調pH到5-7，降溫到0-15℃析晶，得碘海醇雜質G。

6.一種碘海醇雜質H(式7化合物)的合成方法，其特征在于：該方法采用權利要求3所述的碘海醇雜質G(式6化合物)作為起始原料進行合成碘海醇雜質H，合成路線是

7.根據權利要求6所述的碘海醇雜質H(式7化合物)的合成方法，其特征在于該方法是：原料碘海醇雜質G、氫氧化鈉和3-氯-1,2-丙二醇，在乙二醇單甲醚溶劑存在下混合后加熱至30-100℃反應10-20小時，蒸出乙二醇單甲醚，加水，用鹽酸調pH為5-7，加入異丙醇，降溫到5-10℃后析出晶體，干燥，得碘海醇雜質H。碘海醇雜質G、氫氧化鈉和3-氯-1,2-丙二醇的摩爾比為1:1:1。

8.一種碘海醇雜質M(式8化合物)的合成方法，其特征在于：該方法采用權利要求1所述的碘海醇雜質F作為起始原料進行合成碘海醇雜質M，合成路線是

9.根據權利要求8所述的碘海醇雜質M(式8化合物)的合成方法，其特征在于該方法是：原料甲醇鈉、3-氯-1,2-丙二醇和碘海醇雜質F，在溶劑甲醇存在下混合后加熱至20-60℃反應10-20小時，蒸出甲醇后加適量水，用鹽酸調pH為5-7，加入異丙醇，降溫到0-10℃，析出晶體，干燥，得碘海醇雜質M。