[發明專利]碘海醇雜質F的合成方法及其在碘海醇雜質G、雜質H和雜質M合成中的應用

在審

• 申請號: 201910140603.4
• 申請日: 2019-02-26
• 公開（公告）號: CN109912445A
• 公開（公告）日: 2019-06-21
• 發明（設計）人: 詹國武;熊安偉;周中平;錢志達
• 申請（專利權）人: 兄弟科技股份有限公司
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C237/32
• 代理公司: 杭州永航聯科專利代理有限公司 33304
• 代理人: 侯蘭玉

本發明涉及一種碘海醇雜質的合成方法，特別涉及一種碘海醇雜質F的合成方法及其在碘海醇雜質G、雜質H和雜質M合成中的應用，屬于醫藥技術領域。該方法是以5?硝基?1,3?苯二甲酸二甲酯（式2化合物）和2,3?二羥基丙胺為原料制備式3化合物，式3化合物與氫氣還原反應制得式4化合物，式4化合物再與一氯化碘反應得到碘海醇雜質F。本發明以5?硝基?1,3?苯二甲酸二甲酯（式2化合物）為起始原料，合成5?氨基?N,N′?雙（2,3?二羥基丙基）?二碘?1,3?苯二甲酰胺（式1化合物）再以化合物式1為起始原料合成雜質G、雜質H和雜質M，為碘海醇質量控制提供合格的雜質對照品。

技術領域

本發明涉及一種碘海醇雜質的合成方法，特別涉及一種碘海醇雜質F的合成方法及其在碘海醇雜質G、雜質H和雜質M合成中的應用，屬于醫藥技術領域。

背景技術

碘海醇是目前應用最為廣泛的非離子型X射線照影劑之一，其碘海醇雜質F、雜質G、雜質H和雜質M在歐洲藥典控制均很嚴格，其自結構分別如下：

國內還未能對碘海醇雜質F、雜質G、雜質H和雜質M進行合成。然而，嚴重的不良反應仍時有發生，不良反應的產生除了與碘海醇本身的藥理活性有關外，與碘海醇中存在的雜質也有很大關系。所以規范地進行雜質的研究，并將其控制在ー個安全、合理的限度范圍之內，將直接關系到碘海醇的質量及安全性。對于碘海醇雜質的合成意義重大，它可以用于碘海醇生產中雜質的定性及定量分析，從而可以提高碘海醇的質量標準，為人民群眾安全用藥提供重要的指導意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種碘海醇雜質F的合成方法。

本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：

一種如式1所示的碘海醇雜質F的合成方法，

該方法是以5-硝基-1,3-苯二甲酸二甲酯(式2化合物)和2,3-二羥基丙胺為原料制備式3化合物，式3化合物與氫氣還原反應制得式4化合物，式4化合物再與一氯化碘反應得到碘海醇雜質F，

該方法的合成路線為

本發明以5-硝基-1,3-苯二甲酸二甲酯(式2化合物)為起始原料，合成5-氨基-N,N′-雙(2,3-二羥基丙基)-二碘-1,3-苯二甲酰胺(式1化合物)再以化合物式1為起始原料合成雜質G、雜質H和雜質M，為碘海醇質量控制提供合格的雜質對照品。

作為優選，該方法包括如下步驟：

(1)合成式3化合物

將5-硝基-1,3-苯二甲酸二甲酯(式2化合物)置于的反應瓶中，加入甲醇攪拌均勻，再滴加入2,3-二羥基丙胺，室溫下滴加入甲醇鈉，保持溫度20-50℃反應20-40小時，HPLC檢測原料反應完，降溫至室溫用鹽酸或醋酸調pH為5-7，加水，混合得酯交換反應液后用于下一步加氫還原反應；

(2)合成式4化合物

將上述酯交換反應液加入高壓釜中，加入5％Pa/C(5％鈀碳催化劑)，排空，通入氫氣，升溫到50-100℃反應2-5小時，反應畢，降溫，取出，過濾，濾液用鹽酸調pH為1-1.5，還原液用于下一步碘化反應；

(3)合成式1化合物

將還原液加入反應瓶中，升溫到30-80℃，滴加配制好的一氯化碘溶液，反應3-10小時，降溫到20-40℃，加入適量亞硫酸鈉消碘，再用大孔吸附樹脂吸附，用5-10％的甲醇水溶液梯度洗脫，收集產物段，濃縮得淡黃色固體，即是雜質F。