[發明專利]一種左甲狀腺素鈉的制備方法

有效

• 申請號: 201910133772.5
• 申請日: 2019-02-22
• 公開（公告）號: CN109761830B
• 公開（公告）日: 2021-12-17
• 發明（設計）人: 竭友;錢宇
• 申請（專利權）人: 琺瑪赫（天津）科技有限公司
• 主分類號: C07C227/16
• 分類號: C07C227/16;C07C229/36
• 代理公司: 廣州正明知識產權代理事務所(普通合伙) 44572
• 代理人: 余敏

本發明屬于醫藥合成領域，公開了一種左甲狀腺素鈉的制備方法，步驟如下：1）以3,5?二碘?L?酪氨酸為原料首先在氨基上引入乙酰基保護制備N?乙酰基?L?酪氨酸；2）然后在二氯亞砜作用下制備得到N?乙酰基?3,5?二碘?L?酪氨酸乙酯；3）再經過銅催化發生Chan?Lam反應制備N?乙酰基?O?（4?甲氧基苯基）?3,5?二碘?L?酪氨酸乙酯；4）在強酸性條件下脫去保護基得到O?（4?羥基苯基）?3,5?二碘?L?酪氨酸；5）再與碘反應并在氫氧化鈉作用下制備O?（4?羥基?3,5?二碘苯基）?3,5?二碘?L?酪氨酸二鈉鹽；6）最后經過冰醋酸調節pH制備得到左甲狀腺素鈉。本發明對關鍵的Chan?Lam反應及其他反應步驟進行了優化，能夠極大地縮短反應時間，提高反應收率，且工藝簡單，操作方便，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥合成技術領域，具體涉及一種左甲狀腺素鈉的制備方法。

背景技術

左甲狀腺素鈉是人工合成的LT4結晶品，屬于甲狀腺激素類藥物，在體內轉化為三碘甲狀腺原氨酸而活性增強，臨床上主要用于甲狀腺激素缺乏的替代療法，主要作用為：1）維持正常生長發育；2）促進代謝和增加產熱；3）提高交感腎上腺系統的感受性。

Barger等在1927年報道了一條以甲氧基苯酚和3,4,5-三碘硝基苯為原料，經偶聯、硝基還原、重氮化、腈基取代、腈基還原、環合等10步反應可化學合成甲狀腺素的消旋體。由于反應產物DL-甲狀腺素需要手性拆分，提純成本較高，且路線過長，因此該路線不適合放大生產。

Hems等報道了以L-酪氨酸為手性源原料，依次經過硝化、酯化、乙酰化得到N-乙酰基-3,5-二硝基-L-酪氨酸乙酯，然后再與對羥基苯甲醚偶聯并經過鐵粉還原得到氨基化合物最后在依次經過Sandmeyer反應，碘代和鹽酸水解得到左甲狀腺素鈉。該路線存在的主要問題是路線過長且收率較低，不適合放大生產。

Evans等報道了以L-酪氨酸為原料首先經過碘代得到3,5-二碘-L-酪氨酸，然后分別保護氨基和羧基，隨后與對甲氧基苯硼酸偶聯，最后經碘化和水解得到目標產物。該路線存在的主要問題是Chan-Lam偶聯這一步反應時間過長，即使在加壓條件下依然需要反應數十個小時，且收率偏低，不適合放大生產。

US2889363提供了一種以L-酪氨酸為原料經過碘化后，依次對氨基和羧基進行保護生成中間體N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯，該中間體在硫酸錳的催化下發生自身偶聯，之后再脫去保護基即得到目標產物。該路線較短且操作方便，但關鍵的偶聯步驟不僅收率偏低反應時間較長且需要在氧氣環境中反應，而且不符合原子經濟性，不適合工業化生產。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足之處，針對左甲狀腺素鈉生產中關鍵的Chan-Lam偶聯反應（LT-2àLT-3）時間較慢，收率偏低的問題，篩選出了合適的催化劑，極大地縮短了反應時間，并對其他步驟進行可優化，提高了反應收率，操作簡便，適合放大生產。

本發明的上述技術目的采用如下技術方案進行：

一種左甲狀腺素鈉的制備方法，包括如下步驟：

S1.3,5-二碘-L-酪氨酸與乙酸酐在堿存在下，以水作為溶劑得到N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸；

S2.將N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸加入乙醇溶液中，然后加入二氯亞砜，得到N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯；

S3.將步驟S2中所得N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯、對甲氧基苯硼酸、銅催化劑、二氯甲烷和DMF混合，加入堿反應，得到N-乙酰基-O-（4-甲氧基苯基）-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯；

S4.將N-乙酰基-O-（4-甲氧基苯基）-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯、冰醋酸和氫溴酸，反應后脫去乙酰基保護基得到O-（4-羥基苯基）-3,5-二碘-L-酪氨酸；