[發(fā)明專利]一種左甲狀腺素鈉的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910133772.5
• 申請日: 2019-02-22
• 公開（公告）號: CN109761830B
• 公開（公告）日: 2021-12-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 竭友;錢宇
• 申請（專利權(quán)）人: 琺瑪赫（天津）科技有限公司
• 主分類號: C07C227/16
• 分類號: C07C227/16;C07C229/36
• 代理公司: 廣州正明知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 44572
• 代理人: 余敏

本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成領(lǐng)域，公開了一種左甲狀腺素鈉的制備方法，步驟如下：1）以3,5?二碘?L?酪氨酸為原料首先在氨基上引入乙酰基保護(hù)制備N?乙酰基?L?酪氨酸；2）然后在二氯亞砜作用下制備得到N?乙酰基?3,5?二碘?L?酪氨酸乙酯；3）再經(jīng)過銅催化發(fā)生Chan?Lam反應(yīng)制備N?乙酰基?O?（4?甲氧基苯基）?3,5?二碘?L?酪氨酸乙酯；4）在強(qiáng)酸性條件下脫去保護(hù)基得到O?（4?羥基苯基）?3,5?二碘?L?酪氨酸；5）再與碘反應(yīng)并在氫氧化鈉作用下制備O?（4?羥基?3,5?二碘苯基）?3,5?二碘?L?酪氨酸二鈉鹽；6）最后經(jīng)過冰醋酸調(diào)節(jié)pH制備得到左甲狀腺素鈉。本發(fā)明對關(guān)鍵的Chan?Lam反應(yīng)及其他反應(yīng)步驟進(jìn)行了優(yōu)化，能夠極大地縮短反應(yīng)時(shí)間，提高反應(yīng)收率，且工藝簡單，操作方便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種左甲狀腺素鈉的制備方法。

背景技術(shù)

左甲狀腺素鈉是人工合成的LT4結(jié)晶品，屬于甲狀腺激素類藥物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為三碘甲狀腺原氨酸而活性增強(qiáng)，臨床上主要用于甲狀腺激素缺乏的替代療法，主要作用為：1）維持正常生長發(fā)育；2）促進(jìn)代謝和增加產(chǎn)熱；3）提高交感腎上腺系統(tǒng)的感受性。

Barger等在1927年報(bào)道了一條以甲氧基苯酚和3,4,5-三碘硝基苯為原料，經(jīng)偶聯(lián)、硝基還原、重氮化、腈基取代、腈基還原、環(huán)合等10步反應(yīng)可化學(xué)合成甲狀腺素的消旋體。由于反應(yīng)產(chǎn)物DL-甲狀腺素需要手性拆分，提純成本較高，且路線過長，因此該路線不適合放大生產(chǎn)。

Hems等報(bào)道了以L-酪氨酸為手性源原料，依次經(jīng)過硝化、酯化、乙酰化得到N-乙酰基-3,5-二硝基-L-酪氨酸乙酯，然后再與對羥基苯甲醚偶聯(lián)并經(jīng)過鐵粉還原得到氨基化合物最后在依次經(jīng)過Sandmeyer反應(yīng)，碘代和鹽酸水解得到左甲狀腺素鈉。該路線存在的主要問題是路線過長且收率較低，不適合放大生產(chǎn)。

Evans等報(bào)道了以L-酪氨酸為原料首先經(jīng)過碘代得到3,5-二碘-L-酪氨酸，然后分別保護(hù)氨基和羧基，隨后與對甲氧基苯硼酸偶聯(lián)，最后經(jīng)碘化和水解得到目標(biāo)產(chǎn)物。該路線存在的主要問題是Chan-Lam偶聯(lián)這一步反應(yīng)時(shí)間過長，即使在加壓條件下依然需要反應(yīng)數(shù)十個(gè)小時(shí)，且收率偏低，不適合放大生產(chǎn)。

US2889363提供了一種以L-酪氨酸為原料經(jīng)過碘化后，依次對氨基和羧基進(jìn)行保護(hù)生成中間體N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯，該中間體在硫酸錳的催化下發(fā)生自身偶聯(lián)，之后再脫去保護(hù)基即得到目標(biāo)產(chǎn)物。該路線較短且操作方便，但關(guān)鍵的偶聯(lián)步驟不僅收率偏低反應(yīng)時(shí)間較長且需要在氧氣環(huán)境中反應(yīng)，而且不符合原子經(jīng)濟(jì)性，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，針對左甲狀腺素鈉生產(chǎn)中關(guān)鍵的Chan-Lam偶聯(lián)反應(yīng)（LT-2àLT-3）時(shí)間較慢，收率偏低的問題，篩選出了合適的催化劑，極大地縮短了反應(yīng)時(shí)間，并對其他步驟進(jìn)行可優(yōu)化，提高了反應(yīng)收率，操作簡便，適合放大生產(chǎn)。

本發(fā)明的上述技術(shù)目的采用如下技術(shù)方案進(jìn)行：

一種左甲狀腺素鈉的制備方法，包括如下步驟：

S1.3,5-二碘-L-酪氨酸與乙酸酐在堿存在下，以水作為溶劑得到N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸；

S2.將N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸加入乙醇溶液中，然后加入二氯亞砜，得到N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯；

S3.將步驟S2中所得N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯、對甲氧基苯硼酸、銅催化劑、二氯甲烷和DMF混合，加入堿反應(yīng)，得到N-乙酰基-O-（4-甲氧基苯基）-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯；

S4.將N-乙酰基-O-（4-甲氧基苯基）-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯、冰醋酸和氫溴酸，反應(yīng)后脫去乙酰基保護(hù)基得到O-（4-羥基苯基）-3,5-二碘-L-酪氨酸；