[發明專利]一種二氧化碳法合成2-溴-2-（2-氟-3-甲氧基苯基）乙酸乙酯的方法

在審

• 申請號: 201910124216.1
• 申請日: 2019-02-16
• 公開（公告）號: CN109734590A
• 公開（公告）日: 2019-05-10
• 發明（設計）人: 胡志剛;許良志;何大榮;杜小鵬;錢祝進;何勇
• 申請（專利權）人: 安徽華勝醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C67/307
• 分類號: C07C67/307;C07C69/736
• 代理公司: 合肥市浩智運專利代理事務所(普通合伙) 34124
• 代理人: 蘇園園

本發明公開了一種二氧化碳法合成2?溴?2?(2?氟?3?甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法，合成路線如下所示：上述化合物的制備方法包括式Ⅵ化合物的制備、式Ⅶ化合物的制備、以及以式Ⅶ化合物制備最終化合物，本發明公開的技術方案，與傳統的合成路線比較，本發明公開的工藝路線，不僅在合成原料上廉價易得，且合成路線綠色環保，如避免使用甲磺酰氯，操作簡便。

技術領域

本發明涉及機合成和醫藥中間體技術領域，具體是一種二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法的合成方法。

背景技術

Eagolix作為治療因子宮內膜異位癥導致的疼痛藥物，已經通過美國FDA認證，其結構如下：

2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯作為合成elagolix的關鍵中間體，其結構如式Ⅰ所示：

現有技術中關于該化合物的合成，大都以鄰氟甲氧基苯為起始原料，通過在氟原子的鄰位上鋰化、加成、還原、甲磺酰化、溴代等多步反應，得到最終產物2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯，其合成路線如下：

但是，合成工藝路線產生的工業化“三廢”較高，具體是固體廢料、液體廢料以及氣體廢料，同時，該合成路線的工藝成本也高。工藝成本也高，具體表現在鋰化反應中，需要往反應體系中(鄰氟甲氧基苯為反應物)加入乙醛酸乙酯，在氟原子的鄰位上引入羰基側鏈。

二氧化碳，具有廣泛的來源，現有有機合成研究表明，二氧化碳在有機強堿條件下，能夠與苯環上未取代的碳原子進行反應，在苯環上引入羧基側鏈。

該合成方法，不僅工藝路線環保，且工藝成本低。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于：提供一種二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法。

本發明是通過以下技術方案解決上述技術問題的：

一種二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法，合成路線如下所示：

上述二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法包括以下步驟：

S1、式Ⅵ化合物的制備：將0.5-1.5g，1.0equiv.的式II化合物以2-8mL的THF溶液溶解備用；

以式II化合物計，將1.2-1.4equiv.的二異丙基胺基鋰的THF溶液加入至反應器后，冷卻、降溫至-85～-75℃，將式II化合物的THF溶液逐滴滴加到反應體系中，滴畢，反應液升溫至-55～-45℃后，保溫反應0.5-1.5h，保溫反應過程中往反應體系中通入二氧化碳直至TLC檢測反應完全；

反應完全后，將反應液在乙酸乙酯和0.5-1.5N的鹽酸水溶液中分配，分出有機相，有機相用鹽水洗滌后再用硫酸鈉干燥，最后濃縮溶劑至干，將殘余物經柱層析分離得到式Ⅵ化合物；

S2、式Ⅶ化合物的制備：所述式Ⅶ化合物的制備包括方法A，所述方法A為：將0.5-1.5g，1.0equiv.的式VI化合物加入至反應器中，以1-3mL的氯仿溶液溶解，反應體系中加入1-3mL亞硫酰氯，升溫至回流，回流反應3.5-4.5h后，減壓濃縮溶劑至干，將殘余物以5-15mL的THF溶解，加入1.2-1.4equiv.的三乙胺，反應體系于冰浴條件下，以式VI化合物計，加入1.2-1.4equiv.TMSCH₂N₃溶液，冰浴攪拌48-72h后，反應結束；