[發明專利]一種二氧化碳法合成2-溴-2-（2-氟-3-甲氧基苯基）乙酸乙酯的方法

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• 申請號: 201910124216.1
• 申請日: 2019-02-16
• 公開（公告）號: CN109734590A
• 公開（公告）日: 2019-05-10
• 發明（設計）人: 胡志剛;許良志;何大榮;杜小鵬;錢祝進;何勇
• 申請（專利權）人: 安徽華勝醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C67/307
• 分類號: C07C67/307;C07C69/736
• 代理公司: 合肥市浩智運專利代理事務所(普通合伙) 34124
• 代理人: 蘇園園

1.一種二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法，其特征在于，合成路線如下所示：

2.根據權利要求1所述的二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法，其特征在于，包括以下步驟：

S1、式Ⅵ化合物的制備：將0.5-1.5g，1.0equiv.的式II化合物以2-8mL的THF溶液溶解備用；

以式Ⅵ化合物計，將1.2-1.4equiv.的二異丙基胺基鋰的THF溶液加入至反應器后，冷卻、降溫至-85～-75℃，將式II化合物的THF溶液逐滴滴加到反應體系中，滴畢，反應液升溫至-55～-45℃后，保溫反應0.5-1.5h，保溫反應過程中往反應體系中通入二氧化碳直至TLC檢測反應完全；

反應完全后，將反應液在乙酸乙酯和0.5-1.5N的鹽酸水溶液中分配，分出有機相，有機相用鹽水洗滌后再用硫酸鈉干燥，最后濃縮溶劑至干，將殘余物經柱層析分離得到式Ⅵ化合物；

S2、式Ⅶ化合物的制備：所述式Ⅶ化合物的制備包括方法A，所述方法A為：將0.5-1.5g，1.0equiv.的式VI化合物加入至反應器中，以1-3mL的氯仿溶液溶解，反應體系中加入1-3mL亞硫酰氯，升溫至回流，回流反應3.5-4.5h后，減壓濃縮溶劑至干，將殘余物以5-15mL的THF溶解，以式Ⅶ化合物計，加入1.2-1.4equiv.的三乙胺，反應體系于冰浴條件下，加入1.2-1.4equiv.TMSCH2N₃溶液，冰浴攪拌48-72h后，反應結束；

反應結束后，將反應液加入乙酸乙酯萃取，萃取過程中，依次用0.5-1.5N的鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌有機相，洗滌完畢，無水硫酸鈉干燥有機相后，濃縮溶劑得到殘余物；

將殘余物以15-25mL的無水乙醇溶解于反應器中，加入苯甲酸銀的三乙胺溶液，反應體系于室溫攪拌18-20h后，濃縮至干，將殘余物經柱層析分離后，得到式VII化合物；

S3、式Ⅰ化合物的制備：

稱取0.5-1.5g，1.0equiv.的式Ⅶ化合物于反應器中，5-15mL的四氯化碳溶解，依次往反應體系中，以式Ⅶ化合物計，加入1.2-1.4equiv.的溴化劑和0.1-0.15equiv.引發劑，升溫回流4.5-5.5h后，反應液濃縮至干，濃縮得到的殘余物，經柱層析分離后得到式Ⅰ化合物。

3.根據權利要求2所述的二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法，其特征在于，所述步驟S1中將1.0g，1.0equiv.的式II化合物以2mL的THF溶液溶解備用；將1.2equiv.的二異丙基胺基鋰的THF溶液加入至反應器后，冷卻、降溫至-78℃，將式II化合物的THF溶液逐滴滴加到反應體系中，滴畢，反應液升溫至-50℃后，保溫反應1h，保溫反應過程中往反應體系中通入二氧化碳直至TLC檢測反應完全；反應完全后，將反應液在乙酸乙酯和1N的鹽酸水溶液中分配，分出有機相，有機相用鹽水洗滌后再用硫酸鈉干燥，最后濃縮溶劑至干，將殘余物經柱層析分離得到式Ⅵ化合物。

4.根據權利要求2所述的二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法，其特征在于，所述式Ⅶ化合物的制備還包括方法B，所述方法B為：稱取0.5-1.5g，1.0equiv.的式VI化合物加入至反應器中，以1-3mL的二氯甲烷溶液溶解，反應體系中加入1-3mL亞硫酰氯，升溫至回流，回流反應18-20h后，減壓濃縮溶劑至干，將殘余物以5-15mL的THF溶解，反應體系于冰浴條件下，加入1.2-1.4equiv.重氮甲烷溶液，冰浴攪拌22-26h后，反應結束；

反應結束后，反應液濃縮至干，將殘余物以15-25mL的無水乙醇溶解于反應器中，加入苯甲酸銀的三乙胺溶液，升溫至55-65℃，保溫反應1.5-2.5h后，反應液濃縮至干，將殘余物經柱層析分離后，得到式VII化合物。