[發明專利]一種月桂酰阿立哌唑的制備方法

在審

• 申請號: 201910116480.0
• 申請日: 2019-02-15
• 公開（公告）號: CN110204488A
• 公開（公告）日: 2019-09-06
• 發明（設計）人: 潘鈞鑄;吳超柱;馮森;王利春;王晶翼
• 申請（專利權）人: 四川科倫藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07D215/22
• 分類號: C07D215/22
• 代理公司: 成都九鼎天元知識產權代理有限公司 51214
• 代理人: 錢成岑

本發明屬于藥物合成方法的技術領域，提供一種月桂酰阿立哌唑的制備方法，包括：(1)羥甲基化反應：將阿立哌唑、質量濃度為35?40wt％的甲醛水溶液、堿在有機溶劑接觸進行反應，制得羥甲基阿立哌唑；(2)月桂酰化反應：20?30℃下，將所述羥甲基阿立哌唑、有機堿、月桂酰氯于與水不互溶的溶劑中接觸進行反應，再在結晶溶劑中重結晶后制得所述月桂酰阿立哌唑。本發明方法不僅能夠提高羥甲基化和月桂酰化兩步反應的收率和產物純度，而且能夠縮短反應時間，簡化后處理過程，降低物料成本。

技術領域

本發明屬于藥物合成方法的技術領域，尤其涉及一種月桂酰阿立哌唑的制備方法。

背景技術

月桂酰阿立哌唑是活性藥物阿立哌唑的前藥，其長效混懸注射液是由美國Alkermes plc采用LinkeRx技術平臺開發的非典型抗精神病藥，于2015年10月獲得FDA批準用于治療精神分裂癥。該產品的療效、安全性與阿立哌唑相似，1-2個月給藥一次，能滿足不同個體的需求，其常見的不良反應有失眠、靜坐不能、頭疼等。該化合物分子結構如下：

專利文件US20140221653披露了月桂酰阿立哌唑的合成路線，具體如下：

路線一：

。

該合成路線是以阿立哌唑為原料，經過羥甲基化和月桂酰化兩步反應得到產品。

路線二：

專利文件US20140221653中還披露了一條合成類似化合物的工藝路線，即以阿立哌唑為起始物料，在鈉氫作堿和1,4-二氧六環為溶劑的條件下，與相應的氯甲基酯經一步縮合得到目標產品，產品經柱層析純化得到。

然而，上述的合成路線存在如下缺點：

路線一的缺點：

在羥甲基化反應中，(1)原料轉化率不高、純度低，產品中含有25％的阿立哌唑，引入下一步后不利于成品的純化；(2)操作不利于工業化生產，由于溶劑為高沸點的DMF，采用水和乙酸乙酯分液萃取的后處理方式會導致產品部分滯留于水層，萃取收率不高，且乙酸乙酯層中殘留的DMF脫溶不易除去；(3)反應時間較長，能耗較高；

在月桂酰化反應中，(1)月桂酸酐價格昂貴，不適合產業化生產；(2)反應時間較長，能耗較高；(3)產品純化采用柱層析的方式，不便于大批量工業化生產；(4)產品收率低。

路線二的缺點：

(1)反應中使用的鈉氫為高活性的無機強堿，遇水產生易燃易爆的氫氣，危險性高；(2)1,4-二氧六環沸點較高，脫溶不易完全；(3)產品純化采用柱層析操作，不便于工業化生產。

發明內容

本發明的目的在于，針對現有月桂酰阿立哌唑合成過程存在的問題，提供一種月桂酰阿立哌唑的制備方法，不僅能夠提高羥甲基化和月桂酰化兩步反應的收率和產物純度，而且能夠縮短反應時間，簡化后處理過程，降低物料成本。

為了實現上述目的，本發明提供一種月桂酰阿立哌唑的制備方法，包括如下步驟：

(1)羥甲基化反應：將阿立哌唑、質量濃度為35-40wt％的甲醛水溶液、堿(例如有機堿)在有機溶劑中接觸進行反應，制得羥甲基阿立哌唑(即7-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1-(羥甲基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮)；

(2)月桂酰化反應：20-30℃下，將所述羥甲基阿立哌唑、有機堿、月桂酰氯于與水不互溶的溶劑中接觸進行反應，再在結晶溶劑中重結晶后制得所述月桂酰阿立哌唑(即十二烷酸(7-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-氧代-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酯)。