[發明專利]一種月桂酰阿立哌唑的制備方法

在審

• 申請號: 201910116480.0
• 申請日: 2019-02-15
• 公開（公告）號: CN110204488A
• 公開（公告）日: 2019-09-06
• 發明（設計）人: 潘鈞鑄;吳超柱;馮森;王利春;王晶翼
• 申請（專利權）人: 四川科倫藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07D215/22
• 分類號: C07D215/22
• 代理公司: 成都九鼎天元知識產權代理有限公司 51214
• 代理人: 錢成岑

1.一種月桂酰阿立哌唑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)羥甲基化反應：將阿立哌唑、質量濃度為35-40wt％的甲醛水溶液、堿(例如有機堿)在有機溶劑中接觸進行反應，制得羥甲基阿立哌唑；

(2)月桂酰化反應：20-30℃下，將所述羥甲基阿立哌唑、有機堿、月桂酰氯于與水不互溶的溶劑中接觸進行反應，再在結晶溶劑中重結晶后制得所述月桂酰阿立哌唑。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述阿立哌唑的質量：甲醛水溶液的體積：有機溶劑的體積為1g：1.5-5ml：1-10ml，優選為1g：1.5-5ml：1-8ml；更優選為1g：2-3.5ml：1.5-4ml；特別優選為1g:2-3.5ml:1.5-3ml；堿(例如有機堿)相對于阿立哌唑的摩爾當量為0.05-1.00eq，優選為，0.10-1.00eq，更優選為0.15-0.50eq。

3.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中羥甲基化反應的工藝條件包括：反應溫度為70-90℃，反應時間為2-3小時。

4.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述有機溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、乙腈和1,4-二氧六環中的一種或多種，優選為N,N-二甲基甲酰胺。

5.根據權利要求1-4中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述堿為無機堿或有機堿，所述無機堿選自碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或多種；所述有機堿選自醇鈉、4-二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉、三乙烯二胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶和三乙胺中的一種或多種，優選選自吡啶和/或三乙胺。

6.根據權利要求1-5中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，將羥甲基化反應所得產物進行提純后，制得羥甲基阿立哌唑；所述提純包括：將羥甲基化反應所得產物冷卻至室溫后抽濾，再經洗滌溶劑進行洗滌和干燥，制得羥甲基阿立哌唑；

所述阿立哌唑的質量：所述洗滌溶劑的單次體積用量為1g：0.5-1.3mL；

優選地，所述洗滌溶劑選自二氯甲烷、丙酮、乙腈和C₁-C₃的有機醇類中的一種或多種。

7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述提純還包括：將抽濾、洗滌所得的羥甲基阿立哌唑在打漿溶劑中進行打漿純化處理；

優選地，所述打漿溶劑選自二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯、乙醇和異丙醇中的一種或多種，優選地所述打漿溶劑選自二氯甲烷、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙醇和異丙醇中的一種或多種，更優選地選自二氯甲烷、丙酮和乙腈中的一種或多種；

優選地，所述打漿純化處理的工藝條件包括：打漿溫度為5-85℃，更優選為10-40℃；打漿時間為1-3小時，更優選為1-2小時；羥甲基化反應所得產物的質量：所述打漿溶劑的體積用量為1g：4-20mL。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述月桂酰氯的用量為所述羥甲基阿立哌唑摩爾量的1-3倍，優選為1.3-2倍；所述有機堿的用量為所述羥甲基阿立哌唑摩爾量的1-1.5倍；所述羥甲基阿立哌唑的質量：所述與水不互溶的溶劑的體積用量為1g：5-15mL，優選為1g：8-10mL；所述月桂酰阿立哌唑的質量：所述結晶溶劑的體積用量為1g：1-5mL，優選為1g：2-3mL。

9.根據權利要求1-8中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述與水不互溶的溶劑選自乙酸乙酯和/或二氯甲烷。

10.根據權利要求1-9中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述結晶溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮和正庚烷中的一種或多種；優選為甲醇、乙醇、異丙醇和正庚烷中的一種或多種；優選為乙醇。