[發明專利]具有免疫受體的工程化T細胞治療癌癥的用途

在審

• 申請號: 201910111089.1
• 申請日: 2019-02-12
• 公開（公告）號: CN109734814A
• 公開（公告）日: 2019-05-10
• 發明（設計）人: 王恩秀;汪晨;張海
• 申請（專利權）人: 南京卡提醫學科技有限公司
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C12N5/10;C12N15/867;A61K35/17;A61P35/00
• 代理公司: 北京輕創知識產權代理有限公司 11212
• 代理人: 談杰

本發明公開具有免疫受體的工程化T細胞治療癌癥的用途。所述的嵌合抗原受體由胞外信號肽、抗原結合結構域、胞內第一傳導結構域和胞內第二傳導結構域組成，包含以免疫受體形式的胞內第一傳導結構域。本發明提供了多種嵌合抗原受體氨基酸序列，并提供了特異性針對CD19惡性血液腫瘤的嵌合抗原受體及CAR?T細胞。在血液腫瘤殺傷試驗中，明顯加強了CAR?T細胞對腫瘤細胞的殺傷能力，在臨床應用中展現出良好的安全性和抗腫瘤活性。

技術領域

本發明涉及腫瘤免疫治療技術領域，提供了治療人癌癥的組合物和方法。本發明包括涉及基因工程修飾的T細胞，以表達CAR，其中CAR包括抗原結合結構域、第一傳導結構域和第二傳導結構域。本發明還涉及編碼此類跨膜多肽的載體，以及用于免疫治療的在其表面表達所述CAR的免疫細胞。本發明開辟了對用于治療癌癥的有效的過繼性免疫治療策略的道路。

背景技術

隨著腫瘤免疫學理論和臨床技術的發展，嵌合抗原受體T細胞療法(Chimericantigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T)成為目前最有發展前景的腫瘤免疫療法之一 [Schmitz M，et al.Chimeric antigen receptor-engineered T cellsforimmunotherapy of Cancer.J Biomed Biotechnol，2010，doi：10.1155/2010/956304.]。嵌合抗原受體(CAR)是CAR-T 的核心部件，CAR能針對所選擇的免疫細胞重定向其特異性和反應性，因此賦予T細胞 HLA非依賴的方式識別腫瘤抗原的能力，這使得經過CAR改造的T細胞相較與正常T 細胞受體(TCR)應答不同，不受MHC限制，具有活化和增殖的能力，因此具有高效的殺傷腫瘤細胞的能力。嵌合抗原受體(CAR)在T細胞上表達合成蛋白，其將抗體的抗原識別片段(如抗體單鏈可變區片段)與胞內信號結構域融合。在與表達scFv的同源抗原的靶細胞相互作用時，在T細胞上表達的CAR的表達引起T細胞激活殺傷靶細胞。目前CAR這些研究采用的是在scFv和CD3ζ鏈胞內結構域融合形成嵌合受體的基礎上，加入4-1BB或CD28共刺激分子的第二代CAR-T細胞，以及在第二代CAR-T細胞的基礎上，將兩個共刺激分子4-1BB和CD28進行串聯的第三代CAR-T細胞。基于T淋巴細胞的過繼性免疫治療在部分腫瘤中取得了一定的效果，并且該種免疫治療方法可以克服抗體治療的缺陷，但在大多數腫瘤的療效仍不能令人滿意[Grupp SA，et al.Adoptive cellulartherapy.Curr TopMicrobiol Immunol.，.2011；344：149-72.]。這些CAR都是基于單一嵌合分子設計的能夠引發抗原特異性T細胞應答，但天然免疫受體通常是由分開的配體結合區和含ITAM的信號鏈組成的多鏈復合物，例如T細胞受體TCR-CD3復合物。多鏈免疫受體復合物的潛在益處是多方面的，包括通過配體結合和信號傳導分子之間的多重相互作用獲得的更大的信號多樣性，以及持續的ITAM信號傳導。相關研究報道新一代的CAR以跨膜受體DAP12與殺傷免疫球蛋白樣受體(KIR)組合形成CAR的信號傳導結構[Generation of potent T-cellimmunotherapy for cancer using DAP12-Based multichain chimericimmunoreceptors.Cancer Immunology Research,2015,3(7):815-826.]，在眾多配體中，DAP12由于能夠和多種激活型受體結合形成免疫激活型復合物進而通過磷酸化Syk 或Zap70介導激活型的信號受到格外關注。