[發明專利]用于治療糖尿病的包括長效胰島素綴合物和長效促胰島素肽綴合物的組合物

在審

• 申請號: 201910108563.5
• 申請日: 2012-06-01
• 公開（公告）號: CN109999180A
• 公開（公告）日: 2019-07-12
• 發明（設計）人: 禹姈銀;張明賢;樸永振;樸榮敬;林昌基;權世昌
• 申請（專利權）人: 韓美科學株式會社
• 主分類號: A61K38/28
• 分類號: A61K38/28;A61K38/26;A61K47/68;A61P3/10
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 王永偉;顏芳

本發明涉及一種用于預防或治療糖尿病的組合物，其包括長效胰島素綴合物和長效促胰島素肽綴合物，以及用于治療糖尿病的治療方法，并且更具體地，長效胰島素綴合物和長效促胰島素肽綴合物的同時施用抑制由胰島素治療引起的體重增加，和由促胰島素肽治療引起的嘔吐和惡心，并且減小胰島素的所需劑量，從而顯著地改善藥物順應性。此外，通過將胰島素或促胰島素肽與免疫球蛋白Fc區經由非肽基連接體連接制備本發明的長效胰島素綴合物和長效促胰島素肽綴合物中的每一個，由此顯示改善的體內功效持續時間和穩定性。

本申請是分案申請，原申請的申請日為2012年6月1日，申請號為201280026982.0，發明名稱為“用于治療糖尿病的包括長效胰島素綴合物和長效促胰島素肽綴合物的組合物”。

技術領域

本發明涉及用于預防或治療糖尿病的包括長效胰島素綴合物和長效促胰島素肽綴合物的組合物，以及用于治療糖尿病的方法，所述方法包括施用所述組合物的步驟。

背景技術

胰島素是由胰腺的β細胞分泌的肽，并且在控制機體中的血糖水平方面發揮重要作用。代謝性疾病，糖尿病與由胰島素的分泌或功能異常引起的血糖水平升高有關。1型糖尿病由因胰腺不能產生胰島素所引起的血糖水平升高導致，以及2型糖尿病由因胰島素的分泌或功能異常引起的血糖水平升高導致。患有2型糖尿病的患者通常采用具有化學物質作為主要成分的口服降血糖藥劑治療，并且在一些情況下，給予胰島素，而患有1型糖尿病的患者需要胰島素治療。

最常見的胰島素療法包括在餐前和/或餐后注射胰島素。目前，可注射胰島素是可獲得的，并且一般來說，以皮下注射液給予。施用方法取決于其作用時程而變化。胰島素注射顯示出比口服施用更快速的降血糖效應，并且當不可能進行口服施用時其可以被安全地使用。此外，對于胰島素使用沒有劑量限制。然而，長期一天三次使用胰島素可以導致一些不利之處，諸如對針的厭惡、操縱注射設備的難度、低血糖癥和體重增加。由于長期使用胰島素引起的體重增加可能增加心血管疾病的風險和胰島素抗性。同時，做出了許多努力通過保持胰島素肽藥物被機體吸收后的長期高水平以使功效最大化。例如，已經開發出了長效胰島素制劑諸如蘭德仕(Lantus)(甘精胰島素(Insulin glargine)；Sanofi Aventis)和諾和平(Levemir)(地特胰島素(Insulin detemir)；Novo Nordisk)，并且它們是可購買得到的。不像胰島素NPH(中效低精蛋白胰島素)，這些長效藥物減少睡眠期間的低血糖癥的風險，并且特別地諾和平與稍微較少的體重增加有關。然而，這些藥物制劑也是不利的，因為它們必需一天一次或兩次給予。

同時，一種促胰島素肽，胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)，是由回腸和結腸的L-細胞分泌的腸降血糖素。胰高血糖素樣肽-1的作用是以葡萄糖依賴的方式增加胰島素釋放從而防止低血糖癥發作。由于這種性質，其作為用于2型糖尿病的潛在治療而受到關注。然而，使用GLP-1作為治療藥劑的主要障礙是其在血漿中小于2分鐘的極其短的半衰期。目前，exendin-4作為胰高血糖素樣肽-1受體激動劑是可購買得到的，并且其是從吉拉毒蜥的唾液腺純化的胰高血糖素樣肽-1類似物。exendin-4對DPP IV(二肽基肽酶-4)有抗性，并且比胰高血糖素樣肽-1具有更高的生理活性。因此，其體內半衰期為2-4小時，比胰高血糖素樣肽-1的半衰期長(US 5,424,286)。然而，采用僅增加對DPP IV的抗性的方法，生理活性不能被充分地維持，并且例如，在可購買得到的exendin-4(艾塞那肽(exenatide))的情況下，其需要一天兩次注射給患者，并且艾塞那肽治療的患者仍然經歷不良事件諸如惡心和嘔吐。

為了解決上述問題，本發明人提出了長效肽綴合物，其通過將生理活性多肽和免疫球蛋白Fc區經由作為連接體的非肽基聚合物通過共價鍵連接來制備，從而維持所述蛋白藥物的活性并且同時改善其穩定性(韓國專利號10-0725315)。具體來說，他們發現長效胰島素綴合物和長效exendin-4綴合物中的每一種均發揮出顯著增加的體內功效(韓國專利申請號10-2008-0001479和10-2010-0054068)。