[發明專利]3-芳基-3’-氨基雙季碳雙氧化吲哚化合物及其合成方法和應用

有效

• 申請號: 201910108540.4
• 申請日: 2019-02-03
• 公開（公告）號: CN109776384B
• 公開（公告）日: 2022-01-07
• 發明（設計）人: 劉順英;牛荔;紀佳麗;車久威;皮柔;董素珍;胡文浩
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07D209/34
• 分類號: C07D209/34;A61P35/00;A61P25/24
• 代理公司: 上海德禾翰通律師事務所 31319
• 代理人: 夏思秋

本發明公開了一種3?芳基?3’?氨基雙季碳雙氧化吲哚化合物的合成方法及應用，以重氮化合物、N，N?雙取代苯胺、靛紅亞胺化合物為原料，以醋酸銠為催化劑、有機溶劑為溶劑，分子篩為添加劑，在室溫下經過一步反應，得到所述雙季碳雙氧化吲哚化合物。本發明雙季碳雙氧化吲哚化合物的合成方法具有高效原子經濟，高選擇性的優勢，催化劑用量低，操作簡單安全等優點，合成的雙季碳雙氧化吲哚化合物可作為重要的醫藥和化工的中間體，在藥用領域具有廣泛的應用前景。

技術領域

本發明屬于合成醫藥、化工領域，主要涉及一種3-芳基-3’-氨基雙季碳雙氧化吲哚化合物及其合成方法和應用。

背景技術

氧化吲哚是一種廣泛存在于自然界中的雜環結構，很多具有生物活性的天然產物都含有這一結構。而且此類化合物通常具有一定的生理生物活性，因而受到藥物化學屆的廣泛關注，被認為是一類極具有潛在藥物價值的有機小分子母核結構。

但是3，3’-雙取代雙氧化吲哚結構類骨架合成一直是有機合成中的難點。從傳統有機合成方法上來看，該類骨架存在：結構擁擠、化合物空間位阻較大，含有兩個連續季碳中心、其中一個為全碳季碳中心，結構中含有多種官能團、化合物分子高度官能團化等合成難點，是一類合成難度較大的化合物骨架。

按照現有方法針對3-芳基-3’-氨基雙季碳雙氧化吲哚砌塊進行合成，都存在合成路線較長，步驟繁瑣(5步以上)，反應總收率較低(30％)，產生的廢料較多，流程耗時較長等缺陷，不利于3-芳基-3’-氨基雙季碳雙氧化吲哚砌塊在藥物合成中的應用。

發明內容

本發明人注意到3-芳基氧化吲哚結構在很多藥物分子中存在，如式(III)所示的抗癌藥物以及式(IV)所示的非肽類生長激素促分泌素SM-130686：

同時本發明人還注意到3-氨基氧化吲哚結構也在很多藥物活性分子中存在，如式(V)所示的胃泌素受體拮抗劑(抗胃癌候選藥物)AG-041R，以及式(VI)加壓素VIb受體拮抗劑(抗抑郁候選藥物)：

如果將該兩種活性分子骨架進行拼接，可以得到一類全新的3-芳基-3’-氨基雙季碳雙氧化吲哚結構骨架化合物，在本發明之前未有針對該類骨架的合成方法以及生物活性測試評價的相關報道。該骨架化合物可能會產生一系列在結構和活性上有意義的新化合物分子，可能為生物活性篩選提供新的化合物來源。但同時，該類骨架化合物從傳統有機合成方法上來看，存在：結構擁擠、化合物空間位阻較大，含有兩個連續季碳中心、其中一個為全碳季碳中心，結構中含有多種官能團、化合物分子高度官能團化等合成難點，是一類合成難度較大的化合物骨架。

近幾年，胡文浩教授課題組發展了一系列亞胺捕捉離子對中間體的多組分反應策略。本發明基于該研究的基礎上，實現了一種新的通過一步反應就可構建3-芳基-3’-氨基雙季碳雙氧化吲哚骨架分子的合成方法，該方法具有優秀的區域選擇性和非對映選擇性。

本發明公開一種步驟簡短(僅需1步)、反應條件溫和(室溫25℃)、操作方便、非對映選擇性優異(dr20:1)的3-芳基-3’-氨基雙季碳雙氧化吲哚的合成方法。

本發明以重氮化合物、N，N-雙取代苯胺、靛紅亞胺化合物為原料，只經一步反應，即可制備得到3-芳基-3’-氨基雙季碳雙氧化吲哚。相比于現有技術中的其他相關的類似報道，本方法具有反應條件溫和、反應步驟少、反應快、產生的廢物少、原子經濟性高等特點，因此該方法在全合成及藥物合成領域具有很廣闊的應用前景。

本發明提出了一種如式(II)所示的光學活性雙季碳雙氧化吲哚化合物的合成方法，以重氮化合物、靛紅亞胺化合物、N，N-雙取代苯胺為原料，以醋酸銠為催化劑，在溶劑中，以分子篩為吸水劑，經過一步反應，得到如式(II)所示的雙季碳雙氧化吲哚化合物，該化合物為全新化合物，未有相關報道；