[發明專利]一種N-取代靛紅衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201910106565.0
• 申請日: 2019-02-02
• 公開（公告）號: CN109776385B
• 公開（公告）日: 2020-11-13
• 發明（設計）人: 李堅軍;周嘉第;陳永健;蘭凱;蘇為科
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D209/38
• 分類號: C07D209/38
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王兵

本發明公開了一種由取代苯胺制備靛紅衍生物的方法。所述的方法以式II所示的取代芳胺為原料，在酸催化氧化下，自身環化，高收率地制備靛紅衍生物。本發明所述的工藝簡單，操作簡便，反應條件溫和，反應周期短；關鍵中間體，原料廉價，環境友好，避免了重金屬污染和催化劑的使用，三廢少，產物收率和純度較高，適用于工業化生產。

(一)技術領域

本發明涉及一種由單分子自身環合制備靛紅衍生物的新型制備方法。

(二)背景技術

靛紅(isatin)，又名吲哚醌，是一種重要的天然產物，廣泛分布于動植物和人體內。在爵床科植物馬藍、十字花科植物菘藍等植物以及微生物的代謝產物中都發現有靛紅存在；長臂蝦的共生海洋細菌也能產生靛紅，對病原真菌具有很強的抑制作用；在人體器官、體液，尤其在腦內海馬等部位有較高分布。

靛紅及其衍生物具有多種生物活性，其在抗腫瘤、抗病毒、神經保護等方面的活性非常有意義。其1，2，3位及苯環上可以發生多種類型的化學反應，為其衍生物的合成提供了廣闊的空間，因此目前以靛紅為底物的有機合成或靛紅及其衍生物的合成和活性的研究非常活躍。

其中，N-酰基苯胺的環化是一種比較常用的方法，有以下的幾種方法：

Zheng等人使用間位取代的乙二醛作為底物，氧氣催化氧化環化2-氧代-N-苯基乙酰胺，生成相應的4-取代化合物靛紅。該反應使用FeCl₃作為催化劑可以獲得所需產物的最佳產率(70-93％)(Tetrahedron Lett.2016,47(18):39-42)。

catalyst:CuCl₂,(10mol％),FeCl₃(10mol％),PCC(1equiv)

R＝H,5-Me,7-Me,5-OMe,5-F,5-Cl,5-COMe,5-CF₃,5-Ph,5-NO₂

R¹＝Me,Et,alkyl,Bn,PMB,PMP

在用三氯氧化磷加熱時，N-芳酰基酰胺類可以以適中的產率轉化成相應的靛紅(Synthesis 2009,3642-3648.)。

R＝H,6-OMe；5,6-diOMe；4,5,6-triOMe

重氮乙酸苯胺和1-(N-芐氧基亞氨基)乙酰苯胺可以環化得到相應的靛紅衍生物。該反應在三氟甲磺酸銅的催化下用氧氣氧化重氮乙酰胺可以在不同功能取代基的存在下，在惰性氣氛下，在THF溶液中使用Cu(OTf)₂(5mol％)，得到相應的二氫吲哚-2-酮(AsianJ.Org.Chem.2017,6,1019-1025.)。

R＝H,5-Me；5-MeO,7-MeO,5-F,5-Br,4,7-diMe

R¹＝Me,Et,allyl,Bn,PMB,PMP,CH₂CO₂Et

在這些合成靛紅的方法中，大多使用使用過渡金屬催化劑或者使用化學計量量的化學氧化劑，部分物料如三氯氧化磷其毒性大及環保隱患大，物料重氮乙酸苯胺存在原料不易得，環保污染較大，其使得其應用受限。

(三)發明內容

本發明要解決的首要技術問題是提供一種工藝簡單、成本低廉的一種N-取代的靛紅衍生物的新型制備方法。

本發明所述的反應具體可采用如下技術方案：

一種N-取代的靛紅衍生物的制備方法，其特征在于：所述的方法按照如下步驟進行制備：