[發明專利]去乙酰西地蘭葡萄糖基改性化合物脂質體及其應用

有效

• 申請號: 201910105096.0
• 申請日: 2019-02-01
• 公開（公告）號: CN109734768B
• 公開（公告）日: 2021-05-14
• 發明（設計）人: 譚寧;徐慶;潘光玉;秦永俊;陳果
• 申請（專利權）人: 桂林醫學院
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/56;A61P35/00;A61P1/16;A61K9/50;A61K9/10;A61K47/36
• 代理公司: 桂林市華杰專利商標事務所有限責任公司 45112
• 代理人: 楊雪梅

本發明公開了一種去乙酰西地蘭葡萄糖基改性化合物脂質體及其應用。主要從西地蘭葡萄糖基進行改造，以葡萄糖和2?氨基葡萄糖為原料進行分子的部分修飾再與地高辛的末端3?位羥基相連接生成去乙酰西地蘭的葡萄糖基改性產物，在活性導向下選擇合乎要求的分子。通過合成去乙酰化西地蘭葡萄糖基改性化合物（2?O?芐基?β?D?吡喃葡萄糖苷?去乙酰西地蘭等），以加強此類化合物的抗癌作用，提高效價強度，延長半衰期，同時將改性化合物制備成脂質體，提高其肝靶向作用，減少心臟毒性。

技術領域

本發明涉及改性化合物，具體是一種治療心衰傳統藥物去乙酰西地蘭化學改性得到新化合物，并經脂質體劑型改造后在抗癌中的應用，即將去乙酰西地蘭化學改性成去乙酰西地蘭葡萄糖基改性化合物(2-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖苷-去乙酰西地蘭)并制備成肝靶向脂質體在抗肝癌藥物中的應用。

背景技術

在全世界常見癌癥中，肝癌發病率排名第七，中國的發病例超過全球總數的50％，盡管采取了包括腫瘤切除、肝臟移植,索拉非尼和局部治療(射頻消融術)等治療方法，肝癌的死亡率仍未見下降，因此，研發高效低毒抗肝癌藥物意義重大。

強心苷是一類具有選擇性強心作用的藥物，其分子由一個醇基或醇樣基團(配基、苷元或甙元)結合于數量不等的糖分子而構成。若配基中含固醇核(甾核)，其17位碳原子連以一個不飽和內酯環,其3位碳原子與糖分子相連，這種苷即為強心苷。其種類繁多，包括植物來源和脊椎動物來源。強心苷能與真核細胞膜鈉鉀ATP酶特異性結合，用于治療充血性心力衰竭與心律失常等疾病已有200多年歷史。近年來，強心苷類化合物在預防與治療腫瘤方面越來越被重視。更為樂觀的是，目前許多研究證實了它具有對惡性腫瘤細胞優先選擇性殺傷作用，即不影響正常細胞的增殖。鑒于這點，使強心苷成為一種靶向治療腫瘤的新型藥物變為可能。

體外實驗發現強心苷對嚙齒類動物腫瘤細胞無效。同樣，一直以來很難證明同基因的這些動物體內是如何對這些強心苷類化合物發揮作用的。然而，越來越多的研究證實了強心苷對人類腫瘤細胞株極其敏感。比如哇巴因和布法林。Han Ke-Qi等建立人類肝癌細胞株(BEL-7402)原位移植裸鼠模型，并給予布法林腹腔治療。他們發現這種蟾蜍衍生物的強心苷使腫瘤體積明顯減少，并且延長動物壽命，初步病理研究也未發現心、肺、腦、和腎臟的損傷。關于半合成烯內酯UNBS-1450治療原位移植性非小細胞肺癌(A549)動物是一項有趣的報告。UNBS-1450是以非洲植物大牛角瓜提取物為原料通過半人工合成的強心苷類化合物。Mijatovic T等對移植性非小細胞肺癌動物模型進行長期口服UNBS-1450,療效顯著。此外，體外實驗證明了地高辛抑制人類神經纖維瘤細胞生長。并且在體內動物實驗中，也成功減小移植到小鼠的腫塊。