[發明專利]去乙酰西地蘭葡萄糖基改性化合物脂質體及其應用

有效

• 申請號: 201910105096.0
• 申請日: 2019-02-01
• 公開（公告）號: CN109734768B
• 公開（公告）日: 2021-05-14
• 發明（設計）人: 譚寧;徐慶;潘光玉;秦永俊;陳果
• 申請（專利權）人: 桂林醫學院
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/56;A61P35/00;A61P1/16;A61K9/50;A61K9/10;A61K47/36
• 代理公司: 桂林市華杰專利商標事務所有限責任公司 45112
• 代理人: 楊雪梅

1.去乙?；鞯靥m葡萄糖基改性化合物的合成，其特征在于：所述去乙酰西地蘭葡萄糖基改性化合物為2-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖苷-去乙酰西地蘭，其結構式為：

合成路線如下：

2.根據權利要求1所述的去乙?；鞯靥m葡萄糖基改性化合物的合成，其特征在于，具體合成步驟如下：

①化合物1的合成：冰浴下，在一裝有干燥管的干燥反應瓶中加入甲醇140毫升，乙酰氯2.4毫升，攪拌5分鐘后自然攪拌升溫至室溫攪拌20分鐘，加入葡萄糖10克，加熱至回流反應2小時，冷卻反應液至室溫，加入無水碳酸鉀中和至中性，過濾，濃縮得到1-O-甲基糖苷化合物1的粗產品；

②化合物2的合成：將所得的化合物1粗產品溶解于34毫升DMF中，滴加苯甲縮醛16毫升，迅速加入對甲苯磺酸1.72克，50℃反應過夜，TLC顯示反應完全，將反應物倒入100毫升冰水與140毫升石油醚的混合液中，劇烈震蕩，乳白色固體析出，抽濾，無水乙醇重結晶得到化合物2；

③化合物3的合成：將得到的化合物2、Bu₂SnO 14克和甲苯180毫升加入裝有分水器的圓底燒瓶中，回流反應3-4小時至無水分出為止，濃縮反應液至60毫升，加入無水DMF30毫升，滴加溴化芐7毫升，100-110℃反應5-6小時，TLC檢測反應完畢，反應物用乙酸乙酯100毫升稀釋，依次用適量水，飽和鹽水，各洗滌2-3次，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，經硅膠柱層析純化，得到化合物3；

④化合物5的合成：將所得化合物3，濃硫酸0.3克，醋酸90毫升，醋酸酐30毫升室溫攪拌反應30分鐘-1小時，TLC監控反應完畢，得到化合物4；

再加入溴乙酰11毫升，甲醇7毫升，避光反應2小時；反應混合物用二氯甲烷200毫升稀釋，依次用適量水，飽和碳酸氫鈉溶液，飽和鹽水各洗滌2-3次，有機層無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物5粗品；

⑤化合物7的合成：將0.97克地高辛化合物6，二苯基氯化錫0.17克溶解于100毫升乙腈中，室溫避光攪拌反應10分鐘；加入1.74克氧化銀，0.7克5,5'-二甲基-2,2'-聯吡啶，稱重3克步驟④得到的化合物5一起加入反應體系，35℃激烈攪拌24小時，反應混合物冷卻至室溫，用1毫升飽和氯化銨水溶液淬滅反應體系，氯仿:丙酮＝1:1稀釋，過濾掉不溶解的鹽類殘余物，溶液減壓濃縮，殘余物經過柱層析得到化合物7的乙酰物，將乙酰物溶解于140ml甲醇中，加入40g甲醇鈉室溫處理得到化合物7。

3.權利要求2制得的去乙酰西地蘭葡萄糖基改性化合物脂質體注射劑的制備，其特征在于：包括

(1)去乙酰西地蘭葡萄糖基改性化合物脂質體微囊制備

采用反向滴定法制備膠囊，稱取100mg的改性化合物7與18mg/mL濃度的海藻酸鈉溶液20mL混合均質，用容器抽取，逐滴滴入40mL含有37mg/mL的CaCl₂溶液的燒杯中，20分鐘后抽濾，洗滌，冷凍干燥后得到補體抗體微囊，最大膠囊包封率達到70％；

(2)改性化合物脂質體微囊注射劑的制備

將改性化合物脂質體微囊加10％乙醇溶解，配成0.1mg/1ml濃度，過濾除菌，按每支1ml手工或機械灌裝，封蓋，遮光，密閉保存。

4.權利要求3制備的去乙酰西地蘭葡萄糖基改性化合物脂質體注射劑在制備抗肝癌藥物中的應用。