[發(fā)明專利]一種高包封率的親水性藥物緩釋微球及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910100418.2
• 申請日: 2019-01-31
• 公開（公告）號: CN109700780B
• 公開（公告）日: 2021-02-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 于崆峒;蔣朝軍
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江圣兆藥物科技股份有限公司
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K9/52;A61K47/34;A61K38/22;A61K38/09;A61J3/00
• 代理公司: 杭州求是專利事務(wù)所有限公司 33200
• 代理人: 邱啟旺

本發(fā)明公開了一種高包封率的親水性藥物緩釋微球及其制備方法，該制備方法為將初乳液供入轉(zhuǎn)盤裝置中心的杯狀容器，啟動轉(zhuǎn)盤驅(qū)動裝置，杯狀容器中初乳液被加速越過杯口，并在離心力和重力作用下撞擊外側(cè)碟形轉(zhuǎn)盤分散成細(xì)小微滴，小微滴被碟形轉(zhuǎn)盤加速繼續(xù)逃離盤口，去撞擊更外側(cè)碟形轉(zhuǎn)盤，在一次或多次撞擊分散后，微滴飛出轉(zhuǎn)盤高度分散于主罐體內(nèi)，在下降運(yùn)動過程中固化形成微球。利用該制備方法能夠以連續(xù)化及規(guī)模化生產(chǎn)方式生產(chǎn)微球，制備得到的微球包封率高、收率高、有機(jī)溶劑殘留低、粒度均一可控、且突釋效率低。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種高包封率的親水性藥物緩釋微球及其制備方法。

背景技術(shù)

在微球給藥系統(tǒng)中，載體材料性質(zhì)是決定藥物釋放行為的主要因素。聚酯類高分子材料是迄今為止生物安全性最好、應(yīng)用最廣的生物可降解的合成聚合物載體材料。其降解機(jī)制為在體內(nèi)水解脫酯化，分子量不斷下降，最終生成乳酸單體，乳酸在乳酸脫氫酶作用下氧化為丙酮酸，并經(jīng)過體內(nèi)三羧酸循環(huán)，最終代謝為水和二氧化碳。目前聚乳酸(PLA)、聚乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)已獲美國FDA批準(zhǔn)，被應(yīng)用于藥物緩釋載體。已上市十余個微球產(chǎn)品中，除了和是脂質(zhì)微球，其余均為PLA和PLGA微球。

PLA和PLGA由疏水性高分子鏈段組成，表面疏水基團(tuán)對疏水性藥物具有良好的相容性，能夠大幅度提高疏水性藥物的載藥量，疏水性藥物的聚合物溶液在表面活性劑作用下分散在與之不相容的連續(xù)相中，Risperdal(利培酮)和(納曲酮)均采用此法。還有一類親水性藥物如多肽蛋白類藥物，體內(nèi)血漿半衰期較短，但具有較強(qiáng)生理活性，在極低的劑量和濃度下即可表現(xiàn)出顯著的療效。復(fù)乳法(W/O/W)被開發(fā)包封這一類親水性藥物，保護(hù)藥物免遭蛋白酶降解，延長其體內(nèi)半衰期，提供更為穩(wěn)定的血藥濃度，增強(qiáng)療效。

復(fù)乳法制備載親水性藥物微球時，需要進(jìn)行兩次乳化作用。聚合物相中分散的水溶性藥物液滴在復(fù)乳化過程中極易泄漏到連續(xù)相中，致使包封率降低。雖然采用一些極端特殊工藝可以增加藥物包封率，例如提高油相濃度、內(nèi)水相濃度，制備時控制在較低溫度以期獲得較高的初乳黏度，來抑制藥物向外水相的滲漏，但過高的油相濃度、內(nèi)水相濃度會造成過濾困難、轉(zhuǎn)移損失多等重大缺陷，給產(chǎn)業(yè)化帶來重重困難。此外，油水界面也是引起蛋白類藥物變性和聚集的有害因素。由于技術(shù)本身限制，微球包封率無法從本質(zhì)上提高，由于外水相滲漏造成微球表面孔洞較多，微球突釋嚴(yán)重。很多研究圍繞抑制微球起始突釋開展，如武田專利CN1080559C中提到升高醋酸亮丙瑞林微球后期干燥溫度，使之保持在微球玻璃化轉(zhuǎn)變溫度之上24～120h，可以抑制微球起始突釋。(Biodegradable polymericmicrospheres with “open/closed”pores for sustained release of human growthhormone,J Control Release)文獻(xiàn)中報(bào)道乙醇具有表面塑化效應(yīng)，采用流化床乙醇蒸汽熏蒸能夠促使生長激素微球表面孔洞閉合，從而抑制起始突釋。盡管復(fù)乳法已被成功應(yīng)用于多肽藥物微球開發(fā)，例如Lupron(醋酸亮丙瑞林)，但過量投藥及產(chǎn)能低等問題仍然沒有得到很好的解決。為避免包封過程中水溶性藥物向連續(xù)相中泄漏，與聚合物相不相溶的非溶劑被用作連續(xù)相來提取聚合物相中的有機(jī)溶劑，如硅油。大部分水溶性藥物均不溶于硅油，相分離法包封親水性藥物通常包封率較高。但采用硅油或其它溶劑作為連續(xù)相存在溶劑殘留及干燥困難等問題，需要使用大量與硅油互溶的有機(jī)溶劑將其從微球表面徹底清除，不僅增加生產(chǎn)成本，給環(huán)境也帶來一定負(fù)擔(dān)。第一個上市的促性腺激素釋放激素微球制劑(醋酸曲普瑞林)、Sandostatin(醋酸奧曲肽)及(艾塞那肽)均采用相分離法制備。但現(xiàn)有制備方法微球載藥率偏低，使用上需增加劑量，注射時會給患者帶來疼痛與不適，如進(jìn)口(醋酸曲普瑞林)載藥率僅為2％。

微球制備傳統(tǒng)方法雖然運(yùn)用多年，也存在很多問題，如微球突釋嚴(yán)重，水溶性藥物載藥與包封率低，重復(fù)性較差，粒徑分布較寬等問題。為解決這些問題，近些年來新的制劑技術(shù)逐漸被應(yīng)用于微球制備，如復(fù)合微球、超臨界流體法、膜乳化技術(shù)、吸附滲透法、微流體法等新型技術(shù)制備微球。但此類工藝產(chǎn)業(yè)化尚早，均難以實(shí)現(xiàn)線性放大，成本高昂。