[發明專利]環肽類抗生素及其制備方法和在制備抗結核分枝桿菌藥物中的應用

有效

• 申請號: 201910099287.0
• 申請日: 2019-01-31
• 公開（公告）號: CN109762046B
• 公開（公告）日: 2020-10-23
• 發明（設計）人: 馬俊英;孫長利;劉志勇;張天宇;鞠建華
• 申請（專利權）人: 中國科學院南海海洋研究所
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C12P21/02;A61K38/08;A61P31/06;C12R1/465
• 代理公司: 廣州科粵專利商標代理有限公司 44001
• 代理人: 劉明星;朱聰聰

本發明公開了一種環肽類化合物atratumycin(1)及其制備方法和在制備抗結核分枝桿菌藥物中的應用。所述的環肽類化合物atratumycin(1)，其結構式如式I所示。本發明從海洋放線菌突變株Streptomyces atratus SCSIO ZH16NS發酵培養物中分離得到環肽類化合物atratumycin(1)，該環肽類化合物atratumycin(1)對結核分枝桿菌具有顯著的抑制作用，可以用于制備抗結核藥物，用于結核病的治療，因此本發明為開發新的抗結核藥物提供了備選化合物，對開發中國海洋藥物資源具有重要的意義。

技術領域

本發明屬于天然產物技術領域，具體涉及一種環肽類化合物及其制備方法和在制備抗結核分枝桿菌藥物中的應用。

背景技術

微生物天然產物是藥物的重要來源，其中，非核糖體肽類化合物(nonribosomalpeptides,NRPs)因其具有多樣性的結構和廣泛的生物活性，在藥物開發中具有重要的地位。目前為止，已有超過40余種環肽類化合物來源的藥物在臨床使用，如抗感染藥物達托霉素、抗腫瘤藥物博來霉素、抗皮膚感染的桿菌肽、免疫抑制劑環孢菌素等均屬于非核糖體肽類化合物(Curr.Opin.Struct.Biol.2010,20,234-240；Curr.Opin.Chem.Biol.2017,38,24-29)。肽類化合物復雜的結構和眾多的手性中心，給藥物研發帶來巨大挑戰，生物工程技術和生物合成技術的進步，為結構復雜的非核糖體肽類化合物的合成和結構改造，提供了新的途徑和方法。

在眾多的非核糖體肽中，有一類含有鄰苯烷基取代桂皮酸結構單元、結構新穎復雜，活性多樣的環肽類化合物。根據取代基的結構不同，可以將這類化合物分成三類。第一個skyllamycin類衍生物RP-1776是從菌株Streptomyces sp.KY11784中分離得到，活性測試結果顯示其對血小板衍化生長因子(PDGF)的結合有抑制作用(J.Antibiot.2001,54,405–414)。該化合物，重新命名為skyllamycin A，及其類似物skyllamycin B后又從菌株Streptomyces sp.Acta 2897中分離得到(Chemistry.2014,20,4948–4955；J.antibiot.1992,45,1055–1063)。WS9326系列衍生物，WS9326A and WS9326C從Streptomyces sp.9078中分離得到，活性測試結果顯示其具有顯著的抗寄生蟲活性(Org.Lett.2012,14,4946–4949)。WS9326H為從菌株Streptomyces sp.SNM55中分離得到的化合物，其對血小管的生成具有顯著的抑制作用(Org.Lett.2018,20,1999–2002)。

發明內容

本發明的第一個目的是提供一種具有抗結核分枝桿菌活性的環肽類化合物atratumycin(1)。

本發明的環肽類化合物atratumycin(1)，或其藥用鹽，其結構式如式(I)所示：

本發明的第二個目的是提供一種環肽類化合物atratumycin(1)的制備方法，所述的環肽類化合物atratumycin(1)是從海洋放線菌突變株Streptomyces atratus SCSIOZH16NS的發酵培養物中分離制備得到。

優選，具體步驟如下：

(a)制備海洋放線菌突變株Streptomyces atratus SCSIO ZH16NS的發酵培養物，將發酵培養物的上清液與菌絲體和大孔樹脂分離；菌絲體和大孔樹脂混合物使用丙酮浸泡萃取，得到丙酮浸提液，丙酮浸提液經濃縮后得到浸膏；