[發明專利]一種包載鹽酸阿霉素的TA-Fe(III)修飾的PLGA納米顆粒及其制備方法

在審

• 申請號: 201910098297.2
• 申請日: 2019-01-31
• 公開（公告）號: CN110237264A
• 公開（公告）日: 2019-09-17
• 發明（設計）人: 馬興元;胡發彪;鄭文云;鄭玉林;劉海鵬
• 申請（專利權）人: 華東理工大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/54;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 上海翼勝專利商標事務所(普通合伙) 31218
• 代理人: 翟羽

本發明提供一種包載鹽酸阿霉素的TA?Fe(III)修飾的PLGA納米顆粒及其制備方法，選取mPEG?PLGA作為載體材料，TA和Fe(III)作為修飾材料，利用復乳?溶劑揮發法結合TA和Fe(III)配位修飾制備納米顆粒。該納米顆粒的包封率為80.14±9.79％，載藥量為0.85±0.08％；該納米顆粒粒徑為146.9±14.3nm，Zeta電位分別為?21.0±0.2mV，多分散指數為0.214±0.113。本發明得到的納米顆粒表面較光滑圓滑，無粘連，納米顆粒大小可控，粒徑小，范圍窄，便于靜脈注射，緩釋效果好；TA?Fe(III)修飾后的納米顆粒包封藥物效果好，并且可以顯著減少藥物突釋和具有pH響應性的作用。因此，作為抗腫瘤藥物的靶向遞送有著更為廣闊的應用前景。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，更具體地說，涉及包載鹽酸阿霉素的TA-Fe(III)修飾的單甲氧基聚乙二醇聚乳酸乙醇酸共聚物(mPEG-PLGA)納米顆粒的制備以及其作為腫瘤治療藥物的用途。

背景技術

乳腺癌是全球女性癌癥死亡的最主要原因。到目前為止，除手術外，乳腺癌主要通過化療來臨床治療。然而，大多數抗癌藥物毒性高，特異性低，導致全身毒副作用和嚴重的副作用。聚合物納米顆粒(PNPs)已被用作抗癌藥物的有希望的載體，可作為持續的，受控的和靶向的藥物遞送系統，改善治療效果并減少對正常器官的副作用。

聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)是一種常用于生物應用的合成聚合物，由美國食品和藥物管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)通過作為人體內遞送藥物的載體材料。此外，PLGA在體內發生水解生成可生物降解和生物相容的代謝單體，如乳酸和乙醇酸。這些單體通過三羧酸循環代謝，產生無害的廢物(二氧化碳和水)。然而，基于PLGA的納米顆粒容易觀察到突釋的產生。在遞送系統中突釋是不希望的，因為釋放是不可控制的，并且高濃度的抗癌藥物可以導致副作用的發生。由于這個原因，基于PLGA的納米顆粒的目標之一是減少突釋，并達到恒定釋放速率。目前已經提出了幾種策略來克服基于PLGA的納米顆粒的突釋。陳等表明載EPB Bio-CS-PLGA納米顆粒在前48h內表現出相對恒定的藥物釋放動力學，并且與未改性的PLGA納米顆粒體外藥物釋放相比，藥物的突釋顯著降低。吳等也報道透明質酸(HA)涂層和載紫杉醇PLGA納米顆粒(DTX-HPLGA)幾乎觀察不到藥物突釋，進一步證實DTX-HPLGA具有增強藥物的穩定性。Lee等開發了基于PLGA-多巴胺的納米顆粒(PLGA-DNPs)的蛋白質遞送巨噬細胞，以減少突釋效應。雖然這些納米顆粒可以在一定程度上減少突釋，但仍存在制備過程復雜，納米顆粒不均一，易于聚集等缺點。此外，PLGA納米顆粒控制釋放藥物的傳統方法是不方便的，如使用各種添加劑和與其他聚合物混合制備納米顆粒，這限制了它們的廣泛應用。因此，需要一種簡單而有效的方法來實現較低的藥物突釋和PLGA NPs的良好控制的藥物釋放。Frank Caruso等發現單寧酸(TA)和金屬離子配位膠囊可以成功地封裝各種不同形狀和性質的材料，包括金，聚二甲基硅氧烷，二氧化硅，碳酸鈣，大腸桿菌和葡萄球菌等平面和顆粒物質表面。上述制備策略使用配位觸發的TA/金屬離子復合物在不同材料的快速沉積可用于可控藥物釋放。黃等使用TA和金屬離子的復合物作為外殼來包裹紫杉醇(PTX)納米顆粒，并大大提高了PTX-NPs在水溶液中的穩定性。同時，Shen等表明，TA-Fe(III)復合物與丙烯酸膠乳的簡單混合產生了延遲尿素釋放的優異涂層。然而，TA-Fe(III)復合物還沒有被充分研究作為PLGA NPs的表面修飾來控制藥物釋放。因此，基于上述方法，如果能夠通過一步法獲得TA-Fe(III)復合物修飾的PLGA NPs，則在實際藥物遞送系統的應用將更加可行。