[發(fā)明專利]一種芹菜素-O-烷基胺類化合物、制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910096013.6
• 申請日: 2019-01-31
• 公開（公告）號: CN109651321B
• 公開（公告）日: 2020-06-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 桑志培;王柯人;柳文敏;程新峰;時健;于林濤;冉亞文
• 申請（專利權(quán)）人: 南陽師范學院
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30;C07D405/12;C07D491/107;A61P25/28;A61P25/16;A61P31/18;A61P25/00;A61P29/00;A61P25/04;A61P27/06;A61P25/14;A61K31/352;A61K31/4725;A
• 代理公司: 鄭州知己知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 41132
• 代理人: 任海玲

本發(fā)明公開了一種芹菜素?O?烷基胺類化合物、制備方法和應用，以芹菜素和二溴烷烴Br(CH₂)_nBr為起始原料，在第一溶劑和第一堿性條件下反應，得到2,7?二溴烷氧基芹菜素；2,7?二溴烷氧基芹菜素在第二溶劑和第二堿性條件下與不同仲胺NR₁R₂反應即得目標化合物芹菜素?O?烷基胺類化合物。本發(fā)明芹菜素?O?烷基胺類化合物具有多靶點作用，可廣泛用于神經(jīng)退行性疾病的預防或者治療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種芹菜素-O-烷基胺類化合物、制備方法和應用。

背景技術(shù)

阿爾茨海默氏癥(Alzheimer’s disease，AD，老年癡呆癥)是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，隨著全球人口的急速老齡化，老年人群的健康問題已經(jīng)成為當前迫切需要解決的社會重大問題。阿爾茨海默癥(Alzheimer’sdisease，AD)是老年人中發(fā)病率和致死率最高的疾病之一。阿爾茨海默癥國際協(xié)會(Alzheimer’s disease International，ADI)發(fā)布的《2015全球阿爾茨海默癥報告》指出，2015年全球已有超過4600萬人患上癡呆癥，據(jù)預測，到2050年，全球?qū)⒂?.315億人口受到癡呆的困擾，其中中國癡呆癥患者的發(fā)病率已達到6.61％。隨著人均生存年齡的延長，本病已發(fā)展為社會和醫(yī)療保健系統(tǒng)的主要負擔，并且為社會、患者及家屬帶來了沉重的精神和經(jīng)濟壓力。目前已批準用于治療輕/中度AD的藥物有乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑，以及用于重度AD治療的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，但臨床使用表明，這些藥物可通過提高患者體內(nèi)乙酰膽堿水平或者抑制興奮性氨基酸的興奮毒性來緩解AD癥狀，但不能有效阻止或逆轉(zhuǎn)病程，而且還會引起幻覺、意識混沌、頭暈、頭痛、惡心、肝臟毒性、食欲不振以及大便頻繁等嚴重毒副作用，因而長期療效不甚理想。因此，臨床上迫切需要研發(fā)具有新型作用機制的AD治療藥物。

AD屬多種因素引起的疾病，發(fā)病機理復雜，至今還未完全闡明其發(fā)病機制，但研究表明，患者腦內(nèi)乙酰膽堿水平的下降，β-淀粉樣蛋白的過度生成與沉積、tau-蛋白過度磷酸化導致的神經(jīng)纖維纏結(jié)、氧化應激產(chǎn)生大量的活性氧(ROS)和自由基以及神經(jīng)驗證反應等多種因素在AD的發(fā)病過程中扮演重要角色。針對上述發(fā)病因素，研究人員采用傳統(tǒng)“一藥一靶”藥物設(shè)計策略，發(fā)現(xiàn)了大量對某一靶點具有高活性和高選擇性的藥物。如：膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑等，但這些藥物存在作用靶點單一。臨床使用毒副作用較多，對AD患者的長期療效欠佳等問題。

近年來，隨著對AD致病機理的不斷闡明，發(fā)現(xiàn)AD的發(fā)生和發(fā)展具有多機制、多因素作用的特點，不同機制之間又相互關(guān)聯(lián)相互影響，構(gòu)成了AD發(fā)生和發(fā)展過程中復雜的網(wǎng)絡調(diào)控系統(tǒng)?；谏鲜鼋Y(jié)果，研究人員提出了“多靶點導向藥物”(Multitarget-directedLigands，MTDLs)策略來研發(fā)抗神經(jīng)退行性疾病藥物。所謂“多靶點導向藥物”是指單一化學實體同時作用于疾病網(wǎng)絡中的多個靶點，對各靶點的作用可產(chǎn)生協(xié)同效應，使總效應大于各單效應之和，此類藥也稱為“Multifunctional”或“Multipotential”藥物。多靶點藥物與多藥聯(lián)合應用以及復方藥物的主要區(qū)別在于：可減少服藥量，提高治療效果、避免藥物之間的相互作用及由此帶來的副作用，均一的藥代動力學特性，便于使用等。因此，研發(fā)具有新型化學結(jié)構(gòu)、新型作用機制，且具有多靶點作用、低毒副作用的抗阿爾茨海默病藥物不僅符合社會老齡化進程的迫切需求，而且具有良好的市場前景。到目前為止，多靶點抑制劑吸引了更多科研工作者的關(guān)注。盡管多靶點的優(yōu)勢是清晰的，但多個靶點功能如何在同一個分子中組合，及如何選擇最合適治療靶點仍然是一個關(guān)鍵點。

發(fā)明內(nèi)容

為克服上述缺陷，本發(fā)明的第一目的在于提供一種芹菜素-O-烷基胺類化合物。

本發(fā)明的第二目的在于提供一種芹菜素-O-烷基胺類化合物的制備方法。