[發明專利]一種[6-L-亮氨酸]-醋酸亮丙瑞林的制備方法

在審

• 申請號: 201910094531.4
• 申請日: 2019-01-27
• 公開（公告）號: CN109912690A
• 公開（公告）日: 2019-06-21
• 發明（設計）人: 劉兵;張道桂;王林鵬;單連民;張嫣;萬龍巖
• 申請（專利權）人: 上海麗珠制藥有限公司
• 主分類號: C07K7/23
• 分類號: C07K7/23;C07K1/04;C07K1/06;C07K1/16;C07K1/34;C07K1/36;C07K1/14
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1.一種制備[6-L-亮氨酸]-醋酸亮丙瑞林的方法：

(1)固相接肽：通過準備原料、接二肽、接三肽、接四肽、接五肽、接六肽、接七肽、接八肽和接九肽的步驟，得到亮丙瑞林九肽樹脂，其中，接二肽到接九肽的步驟均包括去保護基；而后洗滌、中和、再洗滌、接肽和檢測游離氨；

其中，所述準備原料包括：將樹脂以無水CH2Cl2洗滌，攪拌，抽干；所述的樹脂取代當量數為0.4-0.7mmol/g；

(2)胺解：通過乙基胺從上述亮丙瑞林九肽樹脂上解離粗品；

(3)HPLC純化：經HPLC制備柱純化得到醋酸亮丙瑞林中間純化品；

(4)濃縮；

(5)過濾、凍干。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述的樹脂取代當量數為0.55-0.7mmol/g。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，接肽中，氨基酸為L氨基酸。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，接二肽到接九肽時，所述去保護基包括：將準備的原料加入濃度為9～10N的HCl/iPrOH溶液、CH2Cl2、巰基乙醇三者的混合液中，攪拌，抽干，其中HCl/iPrOH溶液、CH2Cl2、巰基乙醇三者的體積比為5∶4∶1。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，接肽時，先將氨基酸單體的溶解液與高校縮合劑，在冰浴中進行預活化，濾除N-酰基脲等副產物再在-5℃至-22℃，進行縮合反應，減少副反應。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，接肽第六、八肽采用高效的縮合劑HOAt和DIC，接其他氨基酸采用HOBt和DCCl。

7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，接肽反應完畢后，不再使用無水乙醇和甲醇洗滌。

8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中，胺解時所用丙酮進行預凍至-20℃以下。